BCR/ABL伴JAK2突變陽性骨髓增殖性腫瘤1例并文獻復習

李俊南，朱艷，詹茜，王利，劉林，羅小華*

1重慶醫科大學附屬第一醫院血液科，重慶 400016；2陸軍軍醫大學西南醫院血液科，重慶 400038

骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferative neoplasm，MPN)是一組多能造血干細胞克隆性疾病，2016年WHO修正的新分類中將MPN分為兩類：BCR/ABL基因陽性慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia，CML)和BCR/ABL基因陰性MPN[1]。JAK2基因在BCR/ABL基因陰性MPN發病機制中起著重要作用，尤其在真性紅細胞增多癥(polycythemia vera，PV)、原發性血小板增多癥(essential thrombocythemia，ET)及原發性骨髓纖維化(primary myelofibrosis，PMF)中有較高的致病性[1]。BCR/ABL及JAK2基因常獨立存在于兩種疾病中[2]，但臨床發現兩者可同時存在于血液腫瘤患者中，因發生率極低，臨床特點尚未完全明確。現報告1例BCR/ABL伴JAK2突變陽性MPN患者的臨床資料，并對相關文獻進行復習。

1 病例資料

1.1 病史 患者女，66歲，因“體檢發現脾臟增大9年，雙下肢乏力3個月”入院。2007年患者常規體檢行腹部B超發現脾臟增大(具體不詳)，未就診。2016年7月患者出現雙下肢乏力，易疲倦，無黑便，2016年10月24日就診于重慶醫科大學附屬第一醫院，并收治入血液內科。起病以來，患者精神、食欲無明顯變化。既往史：否認乙肝、結核等病史，個人史、家族史無特殊。

1.2 入院后體檢 體溫36.3 ℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓110/70 mmHg，體型偏瘦，自主體位，全身皮膚無黃染及淤斑，淺表淋巴結未捫及腫大，腹部膨隆，全腹無壓痛及反跳痛，肝臟肋下未捫及，脾臟肋下5 cm可捫及，質地硬，邊界清楚，表面光滑。

1.3 輔助檢查 血常規：白細胞47.3×109/L，紅細胞2.81×1012/L，血紅蛋白51 g/L，平均紅細胞體積61.2 fl，平均紅細胞血紅蛋白量18.1 pg，平均紅細胞血紅蛋白濃度297 g/L，血小板363×109/L，中性粒細胞百分比78.0%，嗜堿性粒細胞百分比6.0%，網織紅細胞百分比2.1%，網織紅細胞絕對值61.4×109/L。二便常規均正常，肝腎功能、電解質、血脂、血糖正常。

1.4 影像學及其他檢查 腹部B超示：脾臟長徑242 mm，厚約126 mm。骨髓穿刺涂片示：骨髓增生活躍，見大量淚滴狀紅細胞，中性粒細胞堿性磷酸酶(NAP)積分59分。骨髓活檢示：骨髓組織增生活躍，原始幼稚細胞散在可見，纖維組織廣泛增殖。流式免疫分型檢測報告示：異常髓系原始細胞約占全部有核細胞的0.64%，粒細胞比例明顯增高。融合基因檢查示：BCR/ABL(P210)融合基因陽性表達率127.81%，JAK2V617F突變陽性(未定量檢測)；染色體：46,XX,t(9;22)(q34;q11)。

1.5 診斷及治療 入院時診斷為慢性髓系白血病合并骨髓纖維化。予以口服伊馬替尼400 mg/次，1次/d，定期復查血常規、腹部B超、骨髓檢測、BCR/ABL及JAK2V617F基因(熒光定量PCR)。6個月后復查骨髓穿刺及活檢較前無改善，基因檢查提示JAK2V617F突變率升高，最終診斷為慢性髓系白血病合并JAK2陽性原發性骨髓纖維化。

2018年8 月3 日(服用伊馬替尼22個月)患者入院查血常規：白細胞4.66×109/L，血紅蛋白72 g/L，血小板352×109/L；腹部B超示：脾臟長徑196 mm；骨髓穿刺涂片示：骨髓增生欠活躍；骨髓活檢示：骨髓增生減低合并纖維組織增生；檢測BCR/ABL融合基因陰性，JAK2V617突變率為73.3%。因此，開始服用JAK2基因抑制劑(盧可替尼)5 mg/次，2次/d，服用1個月左右因肌肉酸軟，自行停藥。但貧血明顯改善，輸血周期延長，血小板明顯下降，脾臟大所致的腹脹癥狀明顯好轉，停用盧可替尼4個月后(服用伊馬替尼27個月)復查JAK2V617F突變率為59.5%。治療過程中患者血常規指標變化如圖1所示，基因突變率、脾臟長徑變化如圖2所示。

2 文獻檢索與復習

在萬方知識服務平臺文獻檢索首頁輸入關鍵詞“慢性髓系白血病/CML”“慢性粒細胞白血病”，在結果搜索關鍵詞中輸入“JAK2”，共顯示52條，篩查到5例簡短中文個案報道。于PubMed-NCBI首頁輸入“chronic myelogenous leukemia”“JAK2”及“BCR/ABL”“JAK2”，可檢索到556篇相關文獻，其中篩查到流行病學研究文獻3篇，個案報道31篇(2篇無法獲取全文)。精讀29篇英文個案文獻，收集有詳細報道的具有BCR/ABL重排及JAK2陽性個案46例，其中男34例，女12例，中位年齡58歲，地域分布：歐美國家27例(德國9例，美國7例，意大利6例，法國3例，英國1例，羅馬尼亞1例)，亞洲國家19例(中國7例，韓國6例，日本3例，加拿大2例，馬來西亞1例)。

圖1 治療過程中患者白細胞、血紅蛋白和血小板變化情況Fig.1 Changes of leukocytes, hemoglobin and platelets of the case during treatment process WBC.白細胞；Hb.血紅蛋白；PLT.血小板

圖2 治療過程中患者BCR/ABL、JAK2基因突變率及脾臟長徑變化情況Fig.2 Mutation rate of BCR/ABL and JAK2 gene and the change of spleen diameter of the case during treatment process

將46例患者按初診診斷及基因檢測結果分為BCR/ABL重排陽性組、JAK2陽性組、JAK2及BCR/ABL雙陽性組。其中13例(28.26%)初診診斷為BCR/ABL重排陽性，治療過程中發現JAK2陽性；14例(30.43%)初診診斷為JAK2陽性，治療隨訪過程中出現BCR/ABL重排；19例(41.30%)初診即發現BCR/ABL重排及JAK2突變陽性。有詳細血常規資料的共33例，方差分析結果顯示，3組患者白細胞、血紅蛋白、血小板數量比較，差異均無統計學意義(白細胞P=0.349，血紅蛋白P=0.247，血小板P=0.944，表1)。

表1 初診時BCR/ABL重排陽性組、JAK2陽性組、JAK2及BCR/ABL雙陽性組血常規指標比較Tab.1 Comparison of blood routine indexes among BCR/ABL(+) rearrangement group, JAK2(+) group and bi-JAK2(+)-BCR/ABL(+) group at initial diagnosis

3 討 論

BCR/ABL伴JAK2基因突變臨床罕見，國外首例于2007年由Hussein等[3]報道。近年來，此類病例引起了重視，多項回顧性研究顯示其發生率為0.2%～4.0%[4-5]。本研究總結既往詳細報道的病例及其臨床特點，以期為臨床診療提供依據。

BCR/ABL及JAK2基因雙陽性患者的臨床分類：①初診BCR/ABL重排陽性，治療過程中JAK2基因由陰性轉為陽性；②初診JAK2基因陽性，治療過程中BCR/ABL重排由陰性轉為陽性；③初診兩個基因均陽性。兩個基因的發生發展可能存在密切聯系，目前有兩種觀點：①單一克隆，JKA2基因為原始突變，BCR/ABL重排為獲得性突變，在發病過程中優勢基因發病；②雙突變克隆雙起源，兩者獨立發生于不同的干祖細胞，突變及發病過程無關聯[6]。有研究發現，JAK2、CALR等基因可以驅動BCR/ABL重排，同時起著調控BCR/ABL基因穩定性和致癌效應的作用[7-8]。Iurlo等[9]對BCR/ABL重排及JAK2基因突變陽性的干細胞進行分選，發現兩個基因多獨立存在于不同的干細胞中。本研究結果顯示，兩個基因出現的先后順序對血常規各項指標無明顯影響，表明兩種基因突變可能是獨立發生的。

既往病例報道顯示，單獨使用酪氨酸激酶抑制劑(TKI)靶向治療時，BCR/ABL基因突變率下降而JAK2基因突變率持續升高，提示TKI對JAK2基因無效，兩個基因可能是相互獨立的。但也有少量報道顯示，在使用伊馬替尼治療過程中，BCR/ABL及JAK2基因突變率同步下降[10]；另有4例患者使用達沙替尼治療，其中2例JAK2基因突變率明顯下降[11-12]，表明部分TKI對JAK2可能起抑制作用，分析原因為兩種異常基因可能存在于同一克隆中，因此TKI可間接抑制JAK2，但病例數較少，無法確定是否有統計學差異。本病例在加用盧可替尼后輸血次數及脾臟疼痛癥狀均明顯緩解，因此，此類患者中一旦發現有陽性基因，盡早加用相應的靶向藥物，可能對控制疾病進展有重要作用[13-14]。

綜上所述，BCR/ABL伴JAK2基因突變患者臨床罕見，在臨床診治過程中需引起重視，尤其是在對初發疾病進行針對性治療效果欠佳時，需進行積極的篩查。對于JAK2基因是否為BCR/ABL基因的促發基因，目前觀點不一，尚需大樣本的基礎研究證實。BCR/ABL伴JAK2基因突變臨床診療難度大，但目前兩種基因均有相應的靶向藥物，可在一定程度上提高療效，但如何將兩種靶向藥物合理組合、選擇合適的劑量和療程有待進一步臨床研究。