脂質硬皮癥研究進展

杜萌萌，劉明，張玉冬

1山東中醫藥大學第一臨床醫學院，濟南 250014；2山東中醫藥大學附屬醫院周圍血管科，濟南 250011

脂質硬皮癥(lipodermatosclerosis，LDS)是下肢慢性靜脈功能不全(chronic venous insufficiency，CVI)進展過程中伴發的一種較為嚴重的皮膚改變[1]，是一種在靜脈高壓下白細胞活化和炎性介質表達增加引起的皮膚和脂肪的非細菌炎癥反應，其概念由Huriez等[2]于1955年首次提出。2010年Shiman等[3]指出，LDS屬于下肢靜脈曲張C4b期病變，又被稱為假性硬皮病(pseudoscleroderma)、硬化性脂膜炎(sclerosing panniculitis，SP)。

1 臨床表現

LDS是皮膚潰瘍形成的重要病理過程，主要發生在單側或雙側小腿的下1/3處，尤以左側病變多見，病變范圍逐漸向足踝部發展，男女均可發病，病程長且病情反復。按病變過程可以分為早期、中期和晚期，早期主要表現為患肢疼痛明顯，局部出現硬結、紅斑、腫脹、皮溫升高；中期皮色變暗，瘙癢伴鱗屑，淤積性皮炎，體表條索狀硬結；久治不愈、病情反復，病情進入晚期，表現為色素沉著，皮膚增厚、變硬或萎縮甚至潰瘍，呈“倒香檳瓶樣”外觀[4]。

我國CVI患病率為8.89%，其中10%的CVI患者會出現單側或雙側下肢皮膚病變[5]。研究發現，LDS伴有潰瘍的發病率為13%，單純LDS發病率更高，且呈逐年上升趨勢。LDS發病率高且病情反復，久治不愈，嚴重者可能引起皮膚壞死、癌變，給患者造成了沉重的心理負擔，嚴重影響了患者的生活質量，甚至危及生命。

2 病因及發病機制

LDS的發病可能與年齡、性別、體重指數(body mass index，BMI)、下肢血管循環障礙、淋巴管功能不全、纖溶系統異常等多種因素有關。

2.1 年齡、性別、BMI LDS好發于中老年女性，更頻繁發生于BMI高的患者，梅奧診所在一系列研究中指出大部分LDS患者為中老年人，目前年齡最大的患者為75歲。Bruce等[6]報道了97例急性期和慢性期LDS患者，其中87%為女性，表明雌激素等女性激素屬于該病的致病因素，且解釋了司坦唑醇治療LDS成功的原因在于其具有抗纖溶作用及潛在的雄性激素特性。

有文獻報道85%的LDS患者超重或者肥胖[7]。BMI增高可使高血壓、高脂血癥、糖尿病等代謝性疾病的發病率隨之增高，容易引起血流動力學改變、血管壁損害、脂質過氧化反應及血管閉塞等，從而導致局部血液循環障礙及脂膜炎癥的發生[8]。Bruce等[6]對71例LDS患者進行身高和體重測量發現，其中60例(85%)超重(BMI>30 kg/m2)，47例(66%)肥胖(BMI>34 kg/m2)。一項關于肥胖者皮膚表現的研究發現，LDS患者占肥胖者的0.5%(1/200)[9]。

2.2 下肢血管循環障礙 LDS通常與靜脈畸形[10]有關，如慢性靜脈功能不全、深靜脈血栓形成、淺表性靜脈炎、血栓性靜脈炎等，主要原因為：①遠心端靜脈回流障礙，持續性靜脈反流引起脂肪小葉靜脈淤積甚至梗死；②靜脈高壓導致微循環障礙、液體潴留以及長期局部組織缺氧參與了LDS的形成機制，靜脈高壓導致毛細血管量減少、直徑增加，血漿蛋白和紅細胞外滲，最終引起纖維蛋白沉積和皮膚氧代謝障礙；③血管內壁受損，炎性細胞浸潤可促進白細胞活化，使成纖維細胞數量增多，纖維素沉積，繼發纖維化。目前公認的是，LDS是靜脈疾病病理進展的一部分，最終導致皮膚潰瘍。Morton等[11]認為靜脈或纖維蛋白溶解系統出現細微異常或慢性淋巴水腫是導致纖維化的原因。

2.3 細胞因子 靜脈畸形在LDS的發病過程中起著重要作用，但并不是LDS的唯一致病因素。LDS的形成與血管內皮生長因子、血管生成素和轉化生長因子(transforming growth factor，TGF)-β1等多種細胞因子密切相關。Herouy[12]發現，LDS發病與血管內皮生長因子、血管生成素密切相關。TGF-β1的增加可引起組織缺氧以及纖維細胞數量增多，導致膠原蛋白表達增加，促進了間隔纖維化(圖1)。

圖1 LDS的病理生理過程Fig.1 The pathophysiological process of LDS

“白細胞俘獲理論”是指患肢微循環內的白細胞被激活釋放蛋白水解酶，從而導致內皮損傷、纖維蛋白袖帶沉積和局部組織缺血壞死，表明炎性因子參與了LDS的發病機制。研究表明，IL-8的表達與LDS的病情發展呈正相關[13]，蛋白酶也參與了LDS的發病機制，尤其是基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)和纖溶酶原激活系統的纖溶因子。Herouy[12]研究了LDS組織樣本中的纖溶因子及其抑制劑，結果顯示，與健康皮膚相比，LDS組織中尿激酶型纖溶酶原激活劑、尿激酶受體的mRNA和蛋白水平均升高。由此可見，組織相關的纖維蛋白溶解活性增加會導致LDS病情的進展。此外，TGF-β1也是膠原蛋白產生的有效刺激因子，其通過炎性細胞釋放到間質中，介導了LDS的皮膚纖維化[14]。

2.4 其他 纖維溶解系統的細微異常、慢性淋巴水腫、鐵死亡(ferroptosis)亦與LDS發病有關。纖溶系統異常會引起微血栓和組織缺氧，刺激TGF-β1生成，從而引起纖維化。紅細胞外滲以及慢性炎性浸潤也參與了LDS的組織病理學變化[15]。Choonhakarn等[16]指出，LDS早期病變主要由紅細胞外滲和淋巴細胞浸潤引起，在亞急性期和慢性期，鐵沉積或含鐵血黃素對LDS的發生發展起主要催化作用。

3 治療進展

LDS是病變局部組織及皮膚的硬化、纖維化改變，其損害具有不可逆性，目前的主要治療原則為改善局部血液循環，主要治療手段為加壓療法。但急性期LDS患者常由于疼痛不能忍受加壓療法，此時應首選纖溶療法直至患者能忍受壓力療法。現將具體治療方法總結如下。

3.1 加壓療法 加壓療法[17-18]不僅是一種對抗靜脈曲張疾病的外部機械輔助手段，而且具有保護血管的作用，可收緊細胞旁屏障，從而防止由于液體滲透到血管周圍組織而導致的慢性靜脈功能不全的進展。彈力襪屬于目前最常見的加壓療法，有多種作用機制：①促進下肢遠端靜脈回流和淋巴液回流，改善周圍血運和淋巴流動，減輕水腫，預防血栓；②刺激纖溶系統，增加組織氧含量，抑制TGF-β1生成，從而減輕纖維化；③改善患肢組織微循環，且合理的加壓治療可防止潰瘍發生并有利于潰瘍愈合[19]；④改善靜脈高壓，減小毛細血管直徑，抑制血漿蛋白和紅細胞外滲，阻止纖維蛋白沉積。

對于急性期LDS患者，Miteva等[7]建議使用膝蓋以下長度的開放式腳趾的3級加壓長襪(腳踝處壓力為30～40 mmHg)。研究表明1級(18～26 mmHg)和2級(26～36 mmHg)壓力彈力襪可以消除皮膚水腫，且24 h持續壓迫2～7周，患者局部紅腫消退。Suehiro等[20]使用加壓療法治療急性或亞急性期LDS，2～7周后患者癥狀明顯減輕。Arendsen等[21]發現使用彈力襪可縮小繼發于慢性靜脈疾病的LDS的病變范圍。但目前尚未有確切的研究說明彈力襪長度與LDS治療效果的關系，且因其束縛不適、影響美觀、可能引發瘙癢疼痛等導致患者依從性較差。

3.2 蛋白同化類激素和雄激素

3.2.1 司坦唑醇 又名康力龍，是一種合成蛋白同化類激素，屬于人工合成睪酮衍生物，具有纖維溶解的作用，可以增加血管內纖維蛋白活性，減少纖維蛋白含量，常用于急性期LDS的治療[22]。急性期LDS患者口服司坦唑醇(4 mg/d)8周以上可減輕疼痛，降低皮膚厚度。盡管司坦唑醇會產生不良反應，如水腫、高血壓、多毛癥、痤瘡、肝功能和血脂異常以及痛經等，但停藥后即可恢復。Gohel等[23]發現，使用低劑量司坦唑醇治療急性期LDS患者可有效減輕疼痛和不適，使患者耐受彈力襪加壓治療。研究表明，LDS患者服用低劑量司坦唑醇(4 mg/d)會誘發轉氨酶升高，但停藥后可自行恢復正常[22]。

3.2.2 達那唑 達那唑為改良后的睪酮，是一種合成蛋白同化激素，屬于弱雄性激素，具有相關的合成代謝特性。達那唑和司坦唑醇有相似的作用機制，對司坦唑醇不耐受者，可口服達那唑代替[22]。此外，達那唑能夠增高C1-酯酶抑制劑的水平，可用于血管性水腫患者。與司坦唑醇相似，達那唑具有纖溶特性，即增高蛋白C和S、抗凝血酶Ⅲ和纖溶酶原的水平，降低血漿纖維蛋白原的表達水平。文獻報道一例57歲患者左腿內側疼痛加劇和發紅5個月，服用達那唑后疼痛緩解[24]。然而，該藥物可能會引起患者男性化、粉刺、油性皮膚，以及體重增加、肝臟轉氨酶升高、液體潴留和高膽固醇血癥等，停藥后即可緩解。

3.2.3 氧雄酮 氧雄酮是一種合成類固醇，由雙氫睪酮衍生而來，以其異常低的雄激素水平而廣為人知，同時伴有溫和的合成代謝作用和較輕的肝臟毒性。Péret等[25]報告了一例61歲女性急性期LDS患者，通過注射氧雄酮使其患肢水腫、紅斑和疼痛得到緩解。

3.3 己酮可可堿 己酮可可堿是黃嘌呤衍生物，可刺激纖溶并改善血流動力學和微循環，降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平并抑制膠原代謝。靜脈功能不全可導致長期靜脈高壓，引起毛細血管內皮損傷，纖維蛋白原通過血管壁滲入真皮，形成經典的纖維蛋白袖套。己酮可可堿可以改變血液流變，使內皮正常化，通過調節TNF-α的水平和抑制膠原代謝，有效地保護內皮細胞免受損傷[26]。己酮可可堿常用劑量為800 mg，每天3次，常見的不良反應包括胃腸道不良反應，如惡心、腹瀉等[27]。Santana等[28]使用己酮可可堿(800 mg，每天3次)治療LDS，結果顯示其療效優于安慰劑組。Gloviczki等[29]指出對于不良反應不明顯的LDS患者，推薦己酮可可堿聯合彈力襪治療。

3.4 手術療法

3.4.1 LDS組織切除術 Gellada等[30]認為LDS組織切除術聯合血管閉合術操作簡便、易實施，可以解決頑固性靜脈潰瘍。在下肢靜脈功能不全的C5/6和C4B期，根治性手術徹底清除了硬化的皮層和潰瘍面分泌物，并治療了相關的靜脈，與非手術治療相比，更有利于提高患者生活質量。

3.4.2 泡沫硬化治療 超聲引導下泡沫硬化治療是一種簡單、經濟的治療方法，能顯著緩解慢性靜脈疾病的臨床癥狀，降低LDS發病率。Davis等[31]使用聚多卡多醇靜脈泡沫硬化治療C3-C6患者，結果顯示其可以緩解患者CVI癥狀，促進LDS恢復和潰瘍愈合。Gillet等[32]對418例接受硬化治療的患者進行療效和安全性評估，將≥75歲的患者與18～74歲患者進行比較，結果顯示，硬化治療在老年患者中安全、可行。

3.5 其他療法 皮損內注射糖皮質激素(如倍他米松)可阻止疾病向硬化和晚期瓶頸畸形進展，但可能引起注射局部萎縮或潰瘍[33]。辣椒素具有抗纖溶和抗血栓作用，局部外用可以緩解LDS引起的瘙癢、神經病變感覺和疼痛[34]。

4 總結與展望

綜上所述，LDS是下肢靜脈功能不全患者常見的一種并發癥，其發病機制比較復雜，是一個多因素參與、多致病因子調控的復雜的病理生理過程。因此，總結及進一步研究其發病機制有利于該病的早期診斷及合理治療，有助于改善患者預后，提高患者的生活質量。雖然目前LDS的治療取得了一定的效果，但仍不能完全抑制疾病的發生和發展。LDS的藥物治療雖然能緩解癥狀及延緩病情進展，但療效及不良反應方面存在較大的個體差異。相反，利用手術方法治療下肢靜脈功能不全，以糾正下肢靜脈高壓、延緩LDS病變的進程，其療效更為確切，因此，大隱靜脈高位結扎剝脫、硬化劑治療、電凝、射頻消融等針對下肢靜脈功能不全的手術治療可能有更廣闊的應用前景。總之，尋找更為有效的藥物和手術方法，改善血管通路，提高對發生LDS后皮膚纖維化的治療效果，是未來LDS治療的重要發展方向。