胃癌HER-2表達與術(shù)后輔助化療效果的相關(guān)性分析

黃銀梅　吳曉文　蔡東林　馬宏武

【摘要】 目的：探討胃癌HER-2陽性表達的臨床病理特征及與胃癌術(shù)后輔助化療效果的相關(guān)性。方法：選取2017年1月-2018年1月筆者所在醫(yī)院47例胃癌切除術(shù)后行輔助化療的患者，回顧性調(diào)研兩組臨床病理資料，比較觀察兩組無疾病進展生存時間（PFS）與總生存時間（OS），分析HER-2表達與臨床指標的相關(guān)性。結(jié)果：47例患者中，HER-2陽性表達（試驗組）24例，HER-2陰性表達（對照組）23例。兩組性別、年齡、病變部位、TNM分期比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），試驗組Lauren分型腸型占比、腫瘤中分化占比和腫瘤直徑5 cm以上病例占比均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。試驗組PFS與OS均短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。經(jīng)Pearson相關(guān)性分析可知，HER-2表達與腫瘤大小呈正相關(guān)，與分型、分化及化療后生存期呈負相關(guān)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：胃癌HER-2表達與腫瘤大小、分型、分化、化療后生存期等有關(guān)，陽性患者化療后無疾病進展生存與總生存時間相對要短，獲益效果不及陰性患者理想。

【關(guān)鍵詞】 胃癌 術(shù)后輔助化療 HER-2表達 療效 相關(guān)性

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.21.064 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2020）21-0-03

Correlation Analysis between HER-2 Expression in Gastric Cancer and Curative Effect of Postoperative Adjuvant Chemotherapy/HUANG Yinmei， WU Xiaowen， CAI Donglin， MA Hongwu. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（21）： -158

[Abstract] Objective： To investigate the correlation analysis between HER-2 expression in gastric cancer and curative effect of postoperative adjuvant chemotherapy. Method： From January 2017 to January 2018， 47 patients who underwent adjuvant chemotherapy after gastric cancer resection in our hospital were selected. The clinical and pathological data of the two groups were retrospectively investigated， the disease progression-free survival time （PFS） and total survival time （OS） of the two groups were compared and observed， and the correlation between HER-2 expression and clinical indicators was analyzed. Result： Among the 47 patients， there were 24 patients with positive her-2 expression （experimental group） and 23 patients with negative HER-2 expression （control group）. There were no statistically significant differences in gender， age， lesion site and TNM stage between the two groups （P>0.05）. The proportion of Lauren type intestinal type， proportion of tumor differentiation in the experimental group， and proportion of cases with tumor diameter of more than 5 cm in the experimental group were all higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The PFS and OS in the experimental group were shorter than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Pearson correlation analysis showed that HER-2 expression was positively correlated with tumor size and negatively correlated with typing， differentiation and survival after chemotherapy， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Gastric cancer HER-2 expression is related to tumor size， typing， differentiation， survival after chemotherapy. Positive patients have relatively short disease-free survival and overall survival after chemotherapy， and the benefit is less than that of negative patients.

[Key words] Gastric cancer Postoperative adjuvant chemotherapy HER-2 expression Curative effect Correlation

First-authors address： Chaoyang District Dafeng Hospital in Shantou City， Shantou 515154， China

胃癌是常見消化道惡性腫瘤，數(shù)據(jù)統(tǒng)計我國年新發(fā)病例約43萬，死亡超30萬，均居惡性腫瘤前列。臨床治療胃癌以手術(shù)為首選，對于進展期患者術(shù)后常輔以化療，以殺滅殘余腫瘤細胞，強化手術(shù)治療效果，延長生存期[1]。但臨床實踐發(fā)現(xiàn)，即使是臨床分期相同的胃癌患者，外科術(shù)后輔助化療臨床獲益也有所差異。近年，隨著胃癌分子病因?qū)W研究的深入發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)HER-2基因表達與惡性腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移存在密切相關(guān)性，是研究證實的胃癌不良預(yù)后標志物[2]。文章現(xiàn)擇取筆者所在醫(yī)院2017年1月-2018年1月收治的胃癌患者47例，分析探討HER-2基因表達與輔助化療療效的相關(guān)性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從筆者所在醫(yī)院2017年1月-2018年1月收治的胃癌患者中擇取47例為研究對象。納入標準：病理組織學(xué)確診胃癌;行外科切除手術(shù)，術(shù)后輔助化療;接受HER-2基因檢測。排除標準：未按療程完成化療;HER-2基因表達不明確;臨床及病理資料不全?；颊呔炇鹬橥鈺?/p>

1.2 方法

1.2.1 HER-2基因檢測與判讀 所有患者外科手術(shù)后均切取含Lauren分型腸型胃癌成分較多的新鮮病理組織標本，以免疫組化En Vision法測定HER-2基因，試劑編號ZM-0065，檢測操作設(shè)立陽性對照，使用高質(zhì)量DAB顯色液，全程嚴格遵照實驗室規(guī)程與試劑盒標準執(zhí)行。結(jié)果判讀依照《胃癌HER-2檢測指南》（2011版）標準：無反應(yīng)或細胞著色<10%，評分0，結(jié)果判讀陰性;細胞著色≥10%，微弱著色，僅部分細胞膜染色，評分1+，結(jié)果判讀陰性;細胞著色≥10%，弱-中等強度著色，評分2+，結(jié)果判讀不確定;細胞著色≥10%，基底側(cè)膜、側(cè)膜或完全性膜強染色，評分3+，結(jié)果判讀陽性[3]。免疫組化結(jié)果判讀不確定者，以熒光原位雜交（FISH）進行基因擴增，使用HER-2基因和CEP17混合探針，雜交后計數(shù)腫瘤細胞內(nèi)兩者信號數(shù)，結(jié)果判讀依照《胃癌HER-2檢測指南》（2011版），選擇擴增程度最高區(qū)域內(nèi)至少20個連續(xù)腫瘤細胞核，分別統(tǒng)計HER-2、CEP17信號總數(shù)，以兩者比值<1.8為陰性，1.8～2.2為不確定，>2.2為陽性，不確定者重新計數(shù)細胞信號比較。

1.2.2 研究方法 根據(jù)患者HER-2表達情況分為HER-2陽性表達組和HER-2陰性表達組，回顧性收集兩組臨床病理資料，包括性別、年齡、病變部位、腫瘤分期、分化程度等，化療后予以患者長期隨訪，統(tǒng)計兩組無疾病進展生存時間（PFS）與總生存時間（OS），比較觀察兩組指標差異性。PFS：從接受術(shù)后輔助化療開始至臨床觀察到疾病進展（出現(xiàn)新病灶）或出現(xiàn)任何原因的死亡。OS：從接受術(shù)后輔助化療開始至任何原因引起死亡的時間。分析HER-2表達與上述指標的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

以SPSS 21.0軟件統(tǒng)計分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗，相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胃癌HER-2表達情況

47例患者中，HER-2陽性表達（試驗組）24例，其中男13例，女11例;年齡49～76歲，平均（63.1±10.4）歲。HER-2陰性表達（對照組）23例，其中男12例，女11例;年齡46～77歲，平均（62.8±11.3）歲。

2.2 兩組臨床特征比較

兩組性別、年齡、病變部位、TNM分期比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。試驗組Lauren分型腸型占比、腫瘤中分化占比和腫瘤直徑5 cm以上病例占比均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組化療后隨訪情況比較

試驗組術(shù)后輔助FP方案化療8例，SP方案8例，XELOX方案6例，其他4例。對照組術(shù)后輔助FP方案化療8例，SP方案7例，XELOX方案5例，其他3例。隨訪評價生存期，試驗組PFS與OS均短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.4 HER-2表達與胃癌患者臨床特征和療效相關(guān)性分析

經(jīng)Pearson相關(guān)性分析可知，HER-2表達與腫瘤大小呈正相關(guān)，與分型、分化及化療后生存期呈負相關(guān)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

3 討論

HER-2基因又稱c-erbB-2基因，是一種細胞來源的原癌基因，屬Ⅰ型酪氨酸激酶受體家族成員，最早發(fā)現(xiàn)于乙基亞硝基引起的大鼠神經(jīng)母細胞瘤中，在人染色體中位于17q21，其蛋白過表達或基因擴增在腫瘤細胞生長、分化與凋亡中起著重要作用[4]。對于HER-2基因蛋白產(chǎn)物的病理研究首見于乳腺癌，有數(shù)據(jù)顯示陽性表達10%～34%[5]，但近年研究發(fā)現(xiàn)，其在胃癌、卵巢癌、食管癌、肺癌、膀胱癌等惡性腫瘤中也均有表達，且陽性表達患者多預(yù)后不良，被認為是促進腫瘤發(fā)展的重要因素，以及評估乳腺癌預(yù)后的獨立因素。HER-2突變多在外顯子20，研究發(fā)現(xiàn)突變體HER-2能更有效地激活EGFR，加速信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而誘導(dǎo)并促進腫瘤形成及擴散[5-7]。

關(guān)于HER-2在胃癌中的表達，有報道顯示陽性率為8.2%～45%[8]。對于HER-2與胃癌病理的相關(guān)性，研究顯示與腫瘤大小、TNM分期、Lauren分型、浸潤及轉(zhuǎn)移程度等有關(guān)，但在不同報道中相關(guān)關(guān)系有所差異或存在不符，與不同研究樣本選擇、病例數(shù)量不同有關(guān)。其中，Lauren分型在目前該課題幾個大型臨床研究中被一致證實與HER-2明確有關(guān)，腸型胃癌患者HER-2表達明顯高于其他類型[8]。本次臨床研究比較觀察不同HER-2表達胃癌患者的臨床病理資料，結(jié)果顯示試驗組Lauren分型腸型87.50%，腫瘤中分化62.50%，腫瘤直徑5 cm以上58.33%，與對照組比較有顯著差異，是與HER-2相關(guān)的病理因素，病變部位、TNM分期則與HER-2無顯著相關(guān)性，研究結(jié)論與既往報道基本一致[9-11]。從預(yù)后方面來看，試驗組術(shù)后輔助化療后，患者PFS與OS均短于對照組，與文獻[11]報道結(jié)論相符，提示在對照組HER-2陰性表達患者中，胃癌的預(yù)后效果更為理想，HER-2陽性表達患者則獲益欠佳。不過，也有關(guān)于非HER-2基因肺癌不良預(yù)后影響因素的報道，考慮與病例病理分期、化療方案不同有關(guān)[12]。不過，目前臨床尚未完全明確HER-2基因表達影響胃癌進展及預(yù)后的作用機制，對于輔助化療療效的相關(guān)報道亦較少，有待進一步深入研究。