術前外周血NLR與PLR對Ⅳ型g-NENs預后的評估價值

周長順 趙亞軍 寧忠良

【摘要】 目的：探討術前外周血中性粒細胞與淋巴細胞計數比值（NLR）和血小板與淋巴細胞計數比值（PLR）對Ⅳ型胃神經內分泌腫瘤（g-NENs）預后的評估價值。方法：分析141例確診為Ⅳ型g-NENs患者的臨床病理資料，單因素采用Log-rank檢驗、多因素采用COX回歸模型，分析影響患者預后的風險因素。結果：141例患者術后1、3、5年累積生存率分別為82%、56%、40%。單因素分析顯示腫瘤大小、脈管累及、淋巴結分期、TNM分期、術前NLR及PLR與Ⅳ型g-NENs患者的預后有關（P<0.05）;多因素分析顯示，術前NLR及PLR是影響Ⅳ型g-NENs患者預后的獨立危險因素（P<0.05）。結論：術前外周血NLR、PLR是影響預后的獨立危險因素，可用于評估Ⅳ型g-NENs患者的預后。

【關鍵詞】 胃神經內分泌腫瘤 中性粒細胞與淋巴細胞計數比值 血小板與淋巴細胞計數比值 預后

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.19.069 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2020）19-0-05

Evaluation Value of Preoperative Peripheral Blood NLR and PLR on Prognosis of Type Ⅳ g-NENs/ZHOU Changshun， ZHAO Yajun， NING Zhongliang. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（19）： -172

[Abstract] Objective： To evaluate the evaluation value of preoperative peripheral blood neutrophil to lymphocyte count ratio （NLR） and platelet to lymphocyte count ratio （PLR） on prognosis of type Ⅳ gastric neuroendocrine tumors （g-NENs）. Method： The clinical pathological data of 141 patients diagnosed with type Ⅳ g-NENs were analyzed. Univariate log-rank test and multivariate Cox regression model were used to analyze the risk factors that affect the prognosis of patients. Result： The cumulative survival rate of 141 patients after operation at 1， 3， and 5 years were 82%， 56%， and 40% respectively. Univariate analysis showed that tumor size， vascular involvement， lymph node stage， TNM stage， preoperative NLR and PLR were related to the prognosis of patients with type Ⅳ g-NENs （P<0.05）. Multivariate analysis showed that preoperative NLR and PLR were independent risk factors for the prognosis of patients with type Ⅳ g-NENs （P<0.05）. Conclusion： Preoperative peripheral blood NLR and PLR are independent risk factors for prognosis， which can be used to evaluate the prognosis of patients with type Ⅳ g-NENs.

[Key words] Gastric neuroendocrine tumors Neutrophil to lymphocyte count ratio Platelet to lymphocyte count ratio Prognosis

First-authors address： The Affiliated Provincial Hospital of Anhui Medical University， Hefei 230032， China

胃神經內分泌腫瘤（gastric neuroendocrine neoplasms，g-NENs）是一類起源于胃神經內分泌細胞（如腸嗜鉻樣細胞等）伴胃泌素升高或正常的少見腫瘤。近年來大量研究表明，臨床用于評估炎癥指標的外周血中性粒細胞與淋巴細胞計數比值（NLR）和血小板與淋巴細胞計數比值（PLR），能夠評估食管癌、膽囊癌、肺癌及卵巢癌等其他惡性腫瘤的預后[1-3]，進一步的研究還證實術前外周血NLR和PLR是評估胃癌、肝癌及直腸癌等惡性腫瘤患者預后的獨立危險因素[4-7]。Ⅳ型g-NENs與胃腺癌具有類似性，但又不完全相同，目前術前炎癥指標對Ⅳ型g-NENs患者預后評估的研究較少。本文主要研究術前外周血炎癥指標對Ⅳ型g-NENs患者預后的評估價值，試圖尋找一種簡單易行的預后評估系統，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年1月-2018年6月于安徽省立醫院行D2胃癌根治術治療且術后病理確診為Ⅳ型g-NENs的141例患者，隨訪截止日期為2018年9月1日。其中男104例（73.8%），女37例（26.2%）;年齡43～82歲，平均65.62歲。納入標準：術后pTNM分期IB以上行規律化療;所有患者臨床病理及術后隨訪資料完整。排除標準：術前半年內有出血、感染、血液系統疾病及合并影響血常規結果的其他疾病;術前行化療或使用過升白細胞、血小板藥物;曾接受過生長抑素治療等生物治療;圍手術期出現過嚴重并發癥。

1.2 收集信息

通過術后病例資料初步篩選納入病例，后調閱電子病歷系統詳細收集患者臨床病例資料，包括：性別、年齡、腫瘤部位及大小、病理類型、浸潤深度、脈管及神經累及情況、淋巴結分期、術后TNM分期、切除范圍和術前外周血中性粒細胞、血小板及淋巴細胞計數等。

1.3 術后隨訪

通過預留電話結合病歷系統查詢的聯系方式，以電話隨訪為主，輔以門診隨訪及微信群等方式，首次隨訪為術后3個月，后每隔3個月隨訪1次，生存時間為手術日至死亡日或隨訪截止日。

1.4 統計學處理

采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析，利用ROC曲線確定NLR及PLR分組的cutoff值，根據相應值將患者分為高、低NLR和高、低PLR。分析NLR、PLR高低與臨床病理資料之間的關系，計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗;使用Kaplan-Meier法計算術后患者的累積生存率;采用Log-rank檢驗進行單因素分析;采用多因素COX回歸模型分析影響患者預后的獨立風險因素，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NLR、PLR分組情況及其與臨床病理資料的關系

根據ROC曲線圖，NLR的曲線下面積（AUC）為0.890，P<0.001，95%可信區間（CI）：0.831，0.949，當約登指數（敏感度+特異度-1）取最大值0.720時，對應的cutoff值為2.51;PLR的AUC為0.796，P<0.001，95%CI：0.723，0.870，當約登指數取最大值0.489時，對應的cutoff值為135，見圖1。根據cutoff值將NLR分為高NLR（≥2.51）和低NLR（<2.51），將PLR分為高PLR（≥135）和低PLR（<135）。分析高低NLR、PLR與臨床病理特征之間的關系發現，高NLR患者與低NLR患者性別、淋巴結分期和TNM分期比較差異均有統計學意義（P<0.05）。高PLR患者與低PLR患者淋巴結分期和TNM分期比較差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 影響Ⅳ型g-NENs患者預后的單因素分析

共納入141例生存分析的患者，其中58例死于Ⅳ型g-NENs，83例至今存活，隨訪時間為3～92個月，使用Kaplan-Meier法計算其1、3、5年累積生存率分別為82%、56%、40%，中位生存時間為48個月。Log-rank單因素分析顯示，腫瘤大小、脈管累及、淋巴結分期、TNM分期、術前NLR及PLR與Ⅳ型g-NENs的預后有關（P<0.05），見表2。高NLR患者與低NLR患者生存曲線比較差異有統計學意義（P<0.001）;高PLR患者與低PLR患者生存曲線比較差異有統計學意義（P<0.001），見圖2、圖3。

2.3 影響Ⅳ型g-NENs患者預后的多因素分析

將單因素分析有統計學意義的納入多因素COX回歸模型中，多因素分析其對Ⅳ型g-NENs患者預后的影響顯示，術前NLR、PLR是影響Ⅳ型g-NENs預后的獨立危險因素（P<0.05），見表3。

3 討論

近年來因為胃鏡的廣泛應用和臨床診療技術的進步，g-NENs發病率不斷增加，據文獻[8]報道日本5年內胃腸道神經內分泌腫瘤增加了約1.8倍，其中g-NENs約占26.1%，美國SEER數據庫顯示過去30年來g-NENs增加了近15倍[9]。目前國內外對神經內分泌腫瘤尚無統一明確的命名及分類分期標準，《中國胃腸胰神經內分泌腫瘤專家共識（2016版）》將g-NENs分為四型[10]，該分型具有實際臨床意義，可指導預后評估，即分化良好的g-NENs歸為前三型，預后一般較好;而將神經內分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）與混合性腺神經內分泌癌（mixed adenoendocrine carcinoma，MANEC）歸為第四型[11]。Ⅳ型g-NENs較少見，腫瘤一般呈巨大潰瘍或球形息肉，分化差，惡性程度高，腫瘤相關死亡率>50%，其生物學行為類似胃腺癌，治療原則及術后病理TNM分期參照胃腺癌[12-13]，但其預后尚無廣泛認可的簡單易行的評分系統。

炎癥與腫瘤發生發展的關系眾所周知，其中慢性炎癥是腫瘤微環境的特征之一[14]。腫瘤炎癥微環境主要由髓系細胞構成，髓系細胞原本具有抗腫瘤免疫作用，但可被腫瘤細胞分泌相關促炎及趨化因子誘導，反而促進腫瘤生長增殖，并參與新生血管形成促進腫瘤發生轉移[15]，例如腫瘤細胞或微環境組織細胞可調節中性粒細胞進入腫瘤周圍組織促進腫瘤細胞的生物學活性[16]。外周血中性粒細胞、血小板和淋巴細胞數目的異常為腫瘤細胞提供了有利的外在炎癥環境，這種內在的炎癥微環境和外在慢性炎癥狀態，相互作用促進腫瘤的生長增殖與轉移。

目前外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR），血小板與淋巴細胞比值（PLR）已經成為公認的生物標志物[17]。NLR及PLR數值增大表示：（1）外周血中性粒細胞或血小板計數增加;（2）外周血淋巴細胞計數減少;（3）前兩者的結合，這也是NLR及PLR成為有效炎癥標志物的原因[18]。中性粒細胞和血小板增多代表機體對腫瘤相關炎癥的非特異性反應[19]，一般認為高水平的中性粒細胞與血小板有利于腫瘤發生發展，而低水平的淋巴細胞抑制抗腫瘤免疫作用，以兩者之比的NLR及PLR更加準確地反映機體炎癥反應與免疫反應的平衡狀態。

Ⅳ型g-NENs與胃腺癌具有相似的生物學特性，目前相關研究已表明術前外周血中NLR及PLR可應用于評估胃癌術前腫瘤風險及其預后[4]。本研究通過對Ⅳ型g-NENs術前外周血NLR及PLR的研究，也得出類似的結論。但該結果尚未有一致性結論，需要更多的詢證醫學支持，但此方法用于術前評估患者預后情況簡單易行，并可指導臨床的治療，而且NLR及PLR是預后獨立危險因素，具有明顯的優越性，針對術前外周血NLR及PLR比值高的患者，是否可先行新輔助化療，待比值降低到臨界值，再給予手術治療，并在術后密切關注比值情況，及時終止化療。今后的研究還應包括納入更多的患者對Ⅳ型g-NENs中NLR及PLR臨界值進行確定，并統一這類群體的臨界值，以便更好地指導臨床治療。

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（收稿日期：2020-04-08） （本文編輯：桑茹南）