miR-133a作為胃癌標志物與治療靶點的相關(guān)研究進展

花逸婷

【摘要】 胃癌是一種發(fā)病率及死亡率高的癌癥，早期篩查、早期治療可有效提高治愈率。miR-133a是一種微小非編碼RNA。已有研究證實，miR-133a在胃癌中表達下調(diào)且為抑癌基因，具有抑制胃癌細胞增殖、侵襲和擴散的能力。本文主要對miR-133a在胃癌中的表達調(diào)控機制和生物學(xué)作用進行綜述，為miR-133a作為臨床胃癌篩查標志物和治療靶點提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 miR-133a 胃癌 腫瘤標志物 治療靶點

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.19.075 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2020）19-0-05

Research Progress of miR-133a as a Marker of Gastric Cancer and a Therapeutic Target/HUA Yiting. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（19）： -188

[Abstract] Gastric cancer is a kind of cancer with high morbidity and mortality. Early screening and early treatment can effectively improve the cure rate. And miR-133a is a tiny non-coding RNA. Studies have confirmed that the expression of miR-133a in gastric cancer is down-regulated and it is a tumor suppressor gene， with the ability to inhibit the proliferation， invasion and spread of gastric cancer cells. In this paper， the regulatory mechanisms and biological effects of miR-133a expression in gastric cancer are reviewed， providing evidence for miR-133a as a clinical screening marker and therapeutic target for gastric cancer.

[Key words] miR-133a Gastric cancer Tumor marker Therapeutic targets

First-authors address： Yangzhou University Medical College， Yangzhou 225000， China

胃癌是消化系統(tǒng)最常見的腫瘤之一，發(fā)病機制尚未明確，由多種因素共同參與，包括環(huán)境和遺傳特征，而幽門螺桿菌感染是致癌的最重要因素。在胃癌發(fā)展過程中，多個基因和通路的失調(diào)也起著重要作用。隨著手術(shù)技術(shù)的改進和傳統(tǒng)放療、化療及新輔助治療的發(fā)展，早期胃癌的5年生存率可達95%。為提高早期診斷率，在過去幾十年里，對理想胃癌標記物的研究持續(xù)進行。研究發(fā)現(xiàn)，部分抗原如癌胚抗原（CEA）、癌癥抗原19-9（CA19-9）和癌抗原72-4（CA72-4）均與胃癌有關(guān)[1]。雖然有些胃癌患者的抗原濃度可能會增加，但是CEA、CA19-9和CA72-4單獨或聯(lián)合檢測的總體敏感性仍然不足以作為胃癌篩選的必要判別標準[1]。基于此，科學(xué)家逐漸對miRNA進行深入關(guān)注。miRNA是微小內(nèi)源性進化保守的非編碼核糖核酸，長度通常為19～22個核苷酸。miRNAs在細胞核和細胞質(zhì)中由特定的機制進行處理，成熟的miRNAs是RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物（RISC）的一部分，該復(fù)合物可在轉(zhuǎn)錄后控制基因表達，并與目標信使RNA的3UTR的互補序列相結(jié)合。若能夠完全互補，可誘導(dǎo)目標mRNA的降解。若只是部分互補，則可抑制其序列翻譯成蛋白。研究表明，miRNA不僅可以靶向目標信使RNA，還可靶向DNA和蛋白[2]。miRNAs參與多種分子途徑和關(guān)鍵的生物學(xué)過程，包括細胞生長、發(fā)育、分化、增殖和死亡。最新研究證明，miRNAs在實體腫瘤轉(zhuǎn)移過程中具有調(diào)節(jié)作用，而miR-133a在胃癌中表達量下調(diào)，且具有抑制胃癌細胞增殖、侵襲和擴散的能力[3]。Gong等[4]研究顯示，miR-133a的下調(diào)與胃癌分化程度、局部浸潤和腫瘤分期有顯著相關(guān)性。以上結(jié)果均表明，miR-133a下調(diào)可能是一個潛在的診斷生物標志物，可以預(yù)測胃癌患者的癌癥進展情況。同時也表明，miR-133a在作為胃癌早期篩查標志物及治療靶向基因方面有著巨大的潛力。因此，了解miR-133a在胃癌中的生物學(xué)作用和調(diào)控機制極其重要。為了進一步推進研究，筆者在三個主要流行檢索引擎（PubMed、谷歌學(xué)術(shù)、中國知網(wǎng)）中檢索相關(guān)文獻，總結(jié)當前miR-133a作為胃癌腫瘤標記物和治療靶點的研究進展。

1 miR-133a表達在胃癌中下調(diào)，且與分化程度、局部浸潤和腫瘤分期顯著相關(guān)，提示可作為胃癌腫瘤標志物

早期發(fā)現(xiàn)癌癥可以顯著降低患者死亡率。因此，科學(xué)家投入了大量精力以探索新技術(shù)，期望可以實現(xiàn)這一目標。隨著研究的不斷深入，腫瘤標志物逐漸被應(yīng)用于臨床中。腫瘤標志物可用于評估風(fēng)險、診斷疾病、預(yù)測預(yù)后及治療效果、評估毒性和復(fù)發(fā)情況，存在于腫瘤組織或血清中，多種分子均可作為腫瘤分子，如DNA、miRNA、酶、轉(zhuǎn)錄因子、細胞表面受體等。其中，腫瘤相關(guān)的miRNA是評估腫瘤細胞在局部或血流中遷移的特異性標志物。miRNA是轉(zhuǎn)錄后調(diào)控基因表達的短鏈非編碼RNA，參與許多分子途徑和關(guān)鍵的生物學(xué)過程，包括細胞生長、發(fā)育、分化、增殖和細胞死亡。最新證據(jù)證明，miRNA在實體腫瘤轉(zhuǎn)移過程中具有調(diào)節(jié)作用，其中miR-133a已被證實在胃癌中表達量下調(diào)，且具有抑制胃癌細胞增殖、侵襲和擴散的能力[3，5-6]。此外，miR-133a在各種類型的癌癥中均具有抑癌作用，包括卵巢癌、骨肉瘤[7-9]。本文將著重總結(jié)miR-133a作為腫瘤標記物在胃癌中的作用。

Qiu等[3]主要研究miR-145、miR-133a和miR-133b在胃癌中的表達，在26對正常組織與胃癌組織中進行了qRT-PCR檢測，結(jié)果顯示，以上miRNA在癌組織中的表達水平均明顯低于正常組織。然而，目前關(guān)于miR-133a下調(diào)的機制尚未完全清楚，仍需進一步的研究。Gong等[4]除了利用qRT-PCR對胃癌組織和正常組織的miR-133a進行測定外，還對胃癌的臨床病理特征進行分析，結(jié)果顯示，miR-133a表達與分化程度、局部侵襲和TNM分期顯著相關(guān)，隨著分化程度、局部侵襲和TNM的加強，miR-133a的表達顯著降低。提示miR-133a可以作為胃癌早期檢測及預(yù)測胃癌發(fā)展的腫瘤標記物。

關(guān)于胃癌腫瘤標志物的研究一直在進行中，上述研究均是在腫瘤組織或細胞中進行的。若要將腫瘤標志物應(yīng)用于臨床中，那么關(guān)于檢驗項目的特異性、敏感性及盡量減少創(chuàng)傷性等因素不容忽視。Shao等[10]主要研究miR-133a在胃液中的表達，結(jié)果顯示，與miR-133a在胃癌組織中的表達一致，胃癌患者胃液中的miR-133a水平較健康患者顯著降低。研究還顯示，在4 ℃環(huán)境中儲存時間<24 h，胃液中miR-133a水平可以以非常穩(wěn)定的形式被檢測到，即在胃液中miR-133a的穩(wěn)定性相對較高。因此，胃液樣本中的miR-133a可作為胃癌診斷、評價和篩選的特異性標志物。

將胃液作為胃癌分子遺傳學(xué)診斷的潛在替代樣本以檢測其中miR-133a的表達水平有以下優(yōu)點：（1）在內(nèi)鏡檢查中很容易獲得胃液樣本，可操作性較強;（2）胃液中miR-133a水平與胃癌組織中miR-133a水平呈正相關(guān)，即胃液中miR-133a水平能夠反映胃癌的發(fā)生發(fā)展。因此，將胃液作為胃癌miR-133a測定樣本來源的診斷可靠性較血清或血漿更高。Shao等[10]研究發(fā)現(xiàn)，miR-133a在胃液中的曲線下面積（AUC）高達0.907，敏感性為85.9%，特異性為84.8%。因此，胃液中miR-133a可作為胃癌篩選的腫瘤標志物，敏感性和特異性均較高。此外，胃液只存在于胃中且胃液中miR-133a能夠穩(wěn)定存在，對診斷胃癌具有明顯優(yōu)勢。

目前，還沒有一種生物標志物被確定為能夠同時滿足診斷、預(yù)后和預(yù)測要求的理想的癌癥篩查工具，單個miRNA的高變異性和非特異性使得其應(yīng)用于診斷中的準確性和特異性較差。若將多個miRNA共同應(yīng)用于癌癥的診斷和預(yù)后判斷中，將顯著提高診斷的特異性與敏感性，如miR-126-3p、miR-34b-5p聯(lián)合診斷可識別癌和良性損傷。如何將miR-133a與其他miRNA聯(lián)合診斷胃癌以提高特異性和敏感性，相關(guān)研究尚在進行中[11]。Hung等[12]結(jié)果顯示，胃癌患者血漿中miR-376的敏感性為71.0%，特異性為78.0%，說明miR-376對胃癌具有一定的診斷價值。Wang等[13]發(fā)現(xiàn)，miR-233在胃癌患者中過表達且血清表達水平與腫瘤分化分級、TNM分期、腫瘤大小及轉(zhuǎn)移情況呈正相關(guān)。由此可見，多個miRNA在胃癌診斷和預(yù)后方面有較好的應(yīng)用前景。因此，將miR-133a與多個miRNA聯(lián)合應(yīng)用于胃癌的診斷和預(yù)后判斷中以提高特異性和敏感性將是研究者進一步努力的方向。

2 miR-133a抑制胃癌細胞增殖、侵襲和擴散的相關(guān)機制研究

2.1 miR-133a通過抑制TAGLN2基因而抑制胃癌細胞生長和侵襲，誘導(dǎo)細胞凋亡和周期阻滯

肌動蛋白結(jié)合蛋白是能夠結(jié)合肌動蛋白或肌動蛋白纖維的蛋白，Transgelin-2（TAGLN2）是肌動蛋白結(jié)合蛋白的一員，在平滑肌細胞和非平滑肌細胞中均有表達，基本功能是通過結(jié)合肌動蛋白調(diào)節(jié)肌動蛋白骨架，最終參與細胞骨架重塑的過程。TAGLN2被認為與多種疾病的進展相關(guān)，特別是惡性腫瘤的進展，如侵襲、轉(zhuǎn)移、耐藥等[14]。近年來，關(guān)于TAGLN2在不同類型的惡性腫瘤中的表達及調(diào)節(jié)的報道較多，指出TAGLN2下調(diào)可能抑制癌細胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，提示TAGLN2可能與癌癥的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

Xu等[15]發(fā)現(xiàn)，與癌旁組織（ANCT）相比，胃癌組織中miR-133a表達下調(diào)（P<0.001）;而TAGLN2表達上調(diào)（P<0.05）。此外，在胃癌患者中，miR-133a表達降低及TAGLN2表達升高均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)（P<0.001、0.011）。miR-133a的異常表達能夠抑制細胞增殖和侵襲;miR-133a通過抑制TAGLN2基因以抑制癌細胞生長和侵襲，誘導(dǎo)細胞凋亡和阻滯細胞周期，提示miR-133a可能作為胃癌的生物標志物或治療靶點。

2.2 miR-133a通過或部分通過降低Sp1表達及其下游分子MMP-9、cyclin D1以抑制細胞增殖、遷移、侵襲和細胞周期進程Qiu等[3]研究結(jié)果表明，胃癌組織和胃癌細胞中miR-145、miR-133a和miR-133b表達異常降低，miR-145、miR-133a和miR-133b的缺失促進了細胞增殖、遷移、侵襲和細胞周期進程。Qiu等[3]研究還發(fā)現(xiàn)，Sp1在3-UTR處含有miR-145、miR-133a和miR-133b的結(jié)合位點，是這些小RNA的直接靶標。miR-145、miR-133a和miR-133b通過負調(diào)控Sp1及其下游分子MMP-9、cyclinD1以抑制細胞惡性行為。

關(guān)于Sp1在胃癌中的作用已在較多研究中被報道，異常激活的Sp1表達是預(yù)后不良的潛在風(fēng)險，如高風(fēng)險的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并直接促進胃癌的發(fā)展和進展[16-17]。而Qiu等[3]數(shù)據(jù)顯示，下調(diào)的miR-145、miR-133a和miR-133b在體外阻斷了G1-S細胞周期的轉(zhuǎn)變，抑制了細胞增殖、遷移和侵襲。在分子水平上，細胞周期蛋白cyclin D1和MMP-9的表達降低可抑制上述細胞的惡性行為，提示miR-133a及其靶基因Sp1可能均是胃癌的治療靶點。

2.3 miR-133a對胃癌細胞中FSCN1蛋白的表達可能具有負性調(diào)節(jié)作用

Lai等[18]研究發(fā)現(xiàn)，與正常胃組織和胃上皮細胞相比，胃癌組織和胃癌細胞系中FSCN1的表達上調(diào)，而miR-133a的表達下調(diào)，miR-133a對胃癌細胞中FSCN1蛋白的表達可能具有負性調(diào)節(jié)作用。表明miR-133a的抑癌活性與靶基因FSCN1的抑制有關(guān)，miR-133a可能是胃癌潛在的治療靶點。

2.4 miR-133a通過翻譯抑制而非mRNA降解直接抑制IGF1R的表達

Gong等[4]使用熒光素酶報告基因分析證實，IGF1R基因是miR-133a的直接靶點。miR-133a通過翻譯抑制而非mRNA降解直接抑制IGF1R的表達。IGF1R是胰島素受體酪氨酸激酶家族中的一員，在許多癌癥中均呈過表達，并作為癌基因而發(fā)揮作用。目前，已有部分證據(jù)能夠支持IGF1R在促進癌變中的作用。上調(diào)IGF1R/胰島素受體底物1（IRS）通路蛋白，如IGF1R和mTOR，與胃癌期間化療不良反應(yīng)和不良預(yù)后密切相關(guān)，和IGF1R的異常信號通路與耐藥性也密切相關(guān)。提示miR-133a可能作為一種新的治療靶點用于胃癌的治療中。

2.5 miR-133a通過下調(diào)ERBB2及其下游信號分子p-ERK1/2和p-AKT的表達以抑制胃癌細胞增殖，誘導(dǎo)胃癌細胞凋亡

Li等[19]結(jié)果表明，miR-133a的表達可以抑制SNU-1胃癌細胞的增殖。更重要的是，ERBB2是SNU-1胃癌細胞中miR133a的靶標，miR-133a的過表達能夠下調(diào)胃癌細胞中ERBB2及其下游信號分子p-ERK1/2和p-AKT的表達水平。另有研究表明，ERBB2的二聚化可導(dǎo)致部分下游效應(yīng)蛋白的磷酸化，包括ERK1/2和AKT通路[20]。而抑制ERBB2可以抑制下游蛋白p-ERK1/2和p-AKT356的表達，值得注意的是ERK1/2是絲裂原活化蛋白激酶超家族成員，被磷酸化（p-ERK1/2）后激活，一般可促進細胞增殖，抑制凋亡。p-ERK1/2在許多癌癥中均可被激活，而蛋白激酶B（AKT）是參與多種細胞過程的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，包括細胞增殖、侵襲和凋亡。

總之，該研究表明，miR-133a通過下調(diào)ERBB2及其下游信號分子p-ERK1/2和p-AKT的表達以抑制胃癌細胞增殖，誘導(dǎo)胃癌細胞凋亡。因此，miR-133a可能被認為是治療胃癌的一個潛在靶點。

2.6 啟動子甲基化引起的miR-133a下調(diào)可能與幽門螺桿菌相關(guān)的胃癌有關(guān)

Lim等[21]研究表明，啟動子甲基化引起的miR-133a下調(diào)與幽門螺桿菌相關(guān)的胃炎和胃癌有關(guān)，而根除幽門螺桿菌可以逆轉(zhuǎn)這種抑制作用。但此研究只針對幽門螺桿菌感染的胃癌患者，miR-133a的甲基化沉默可能不會參與每種胃癌的發(fā)生過程。幽門螺桿菌不相關(guān)胃癌的發(fā)生可能不受上述機制的影響。此研究另一個局限性是沒有評估幽門螺桿菌如何調(diào)節(jié)甲基化或miR-133a如何調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生的機制。

2.7 miR-133a-3p通過阻斷自噬介導(dǎo)的谷氨酰胺分解以抑制胃癌生長和轉(zhuǎn)移

Zhang等[22]發(fā)現(xiàn)，低水平的miR-133a-3p可能是導(dǎo)致自噬的原因。自噬已被證明是惡性腫瘤的關(guān)鍵調(diào)控機制[23]。miR-133a-3p通過靶向自噬而影響谷氨酰胺分解和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換（EMT），使自身成為腫瘤抑制因子，阻斷胃癌細胞的增殖、遷移和侵襲。此外，化學(xué)抑制劑如硫酸羥氯喹（HCQ）與選擇性的谷氨酰胺酶抑制劑（BPTES）聯(lián)合使用可進一步增強LV-miR-133a-3p的治療作用，提示過表達miR-133a-3p可能是一種很有前途的針對胃癌發(fā)展的治療策略。

2.8 miR-133a對胃癌細胞增殖的影響可能是通過直接抑制USP39

Dong等[24]發(fā)現(xiàn)，USP-39是miR-133a在胃癌細胞中的一個靶點，且miR-133a下調(diào)和/或USP39上調(diào)可提示預(yù)后不良。USP39是一種無泛素蛋白酶活性的去泛素化酶（DUBs），在RNA中起著重要的剪接作用，并對檢查有絲分裂紡錘體完整性有至關(guān)重要的作用。USP39的減少可以抑制細胞分裂。相關(guān)報道顯示，在多種腫瘤中USP39呈過表達[25-26]。提示針對miR-133a靶向USP39的研究可能會提供一個有前途的胃癌治療的靶點。但Dong等并未探究清楚miR-133a靶向USP39的相關(guān)機制，具有一定缺陷。

2.9 miR-133a通過靶向PSEN1以抑制胃癌細胞生長、遷移和EMT

Chen等[27]證實，miR-133a可負調(diào)控PSEN1，而PSEN1是miR-133a在胃癌中的直接靶標。PSEN1是一種廣泛表達的多跨膜結(jié)構(gòu)域蛋白，是分泌酶復(fù)合物的重要組成部分，能夠催化膜內(nèi)整合蛋白的斷裂，激活Notch信號通路。越來越多的研究表明，PSEN1可能在各種腫瘤中作為致癌基因以發(fā)揮重要作用[28]。PSEN1的過表達可顯著抑制胃癌細胞的活力、遷移和促進細胞凋亡，并且能顯著增加胃癌細胞的E鈣粘蛋白，降低TGF1誘導(dǎo)的N鈣粘蛋白、波形蛋白和SLUG蛋白的表達。提示miR-133a可能抑制胃癌的EMT過程。

Chen等[27]還發(fā)現(xiàn)，抑制PSEN1可下調(diào)Notch1和Notch2的蛋白表達，而PSEN1過表達可上調(diào)Notch1。表明miR-133a可能通過靶向PSEN1抑制Notch通路。Notch信號通路是一種進化保守的信號傳導(dǎo)機制，通過調(diào)節(jié)細胞增殖、分化、血管重構(gòu)和胚胎及成體組織中的血管生成而在癌細胞的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[29]。

總之，Chen等[27]研究表明，miR-133a的過度表達通過靶向PSEN1以抑制胃癌細胞的生長、遷移和EMT。可能預(yù)示miR-133a在胃癌發(fā)展和臨床治療中將起關(guān)鍵作用。

3 miR-133a作為胃癌腫瘤標志物及治療靶點的前景與展望

傳統(tǒng)的腫瘤標志物主要由腫瘤組織或正常胚胎組織產(chǎn)生，而健康成人的組織和血液中很少有腫瘤標志物。近些年，科學(xué)家將關(guān)注點轉(zhuǎn)向miRNA。大量潛在有效的miRNA生物標志物在健康人體內(nèi)是穩(wěn)定的。在評估致病潛力時，miRNA表達水平可能不受年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、吸煙狀況或其他基本特征的明顯影響。因此，miRNA表達模式的改變可能會被引入常規(guī)檢查中以監(jiān)測和早期診斷癌癥。循環(huán)miRNAs的動態(tài)表達模式可能與腫瘤的進展有關(guān)。miRNAs的生成是動態(tài)的，能夠?qū)崟r、動態(tài)地觀察腫瘤發(fā)生的全過程。

正如Gong等[4]研究提示，miR-133a表達與腫瘤分化程度、局部侵襲和TNM分期顯著相關(guān)。提示miR-133a可以作為胃癌腫瘤標記物及預(yù)測胃癌患者發(fā)展的可能性。

在過去幾十年里，科學(xué)家一直在尋找合適的樣本來源，盡管許多研究人員仍繼續(xù)研究血液，但部分研究人員開始分析另一來源，即胃液。他們認為，胃液可能是一個很好的胃癌生物標志物來源，因為這些標志物是由腫瘤直接釋放的，而不會被肝臟清除[30]。研究顯示，對胃癌患者胃液進行分析能夠為胃癌的分類、分期和預(yù)后提供相關(guān)依據(jù)[31-33]。1993-2011年，研究人員只在患者組織和血清標本中檢測到了miRNA，但研究結(jié)果相互矛盾，從而使miRNA的臨床應(yīng)用受到限制[34-36]。目前，已有研究證實，胃液中miRNA的下調(diào)是一種可靠的胃癌篩選的生物標志物[10]。

高敏感性和特異性是循環(huán)miRNA作為臨床診斷或預(yù)后生物標志物的基本要求和最重要的評價標準。單個miRNA分子很難滿足許多候選miRNA生物標志物的標準，因為其在患者和健康對照組中的水平是重疊的。提示一個適用的miRNA標志物，其表達水平應(yīng)該具有較高的個體差異，能夠增加假陰性或陽性診斷的可能性。Butz等[11]提示，幾種miRNA的聯(lián)合應(yīng)用將顯著提高診斷的特異性與敏感性。如外體miR-126-3p、miR-449a-5p、miR-34b-5p聯(lián)合診斷人腎透明細胞癌細胞（ccRCC），miR-126-3p、miR-34b-5p聯(lián)合診斷可識別癌和良性損傷。提示不同的miRNAs或miRNAs與其他臨床指標的結(jié)合，將是未來癌癥精準檢測的趨勢。如何將miR-133a與其他指標結(jié)合應(yīng)用于臨床中將是科學(xué)家繼續(xù)研究的方向。

但不容忽視的是，科研標準與臨床應(yīng)用標準的差異是相當明顯的，使得仔細檢查任何潛在的miRNA生物標志物變得非常重要。一個適用于特定癌癥的合適的生物標志物不僅應(yīng)該有顯著的差異表達，而且應(yīng)該能夠確定與患者預(yù)后的相關(guān)性。有限的樣本量是另一個不可避免的障礙。在實際的臨床應(yīng)用中，生物標志物的水平會受到多種因素的影響，包括年齡、性別、民族、生活方式、疾病史等。雖然有許多研究人員證實部分miRNA不受個體特征的影響，但比例可能有限。因此，研究團隊應(yīng)評估更多的樣本量以確保診斷準確性。此外，檢測結(jié)果也會受到測量原理、方法、儀器和技術(shù)人員操作的影響。因此，擴大樣本量可能是確保癌癥診斷準確性的一個關(guān)鍵過程。

此外，循環(huán)miRNA除了可作為生物標志物外，其差異表達還可能在不同癌癥的患者中發(fā)揮其他作用。部分miRNA可能只是疾病的結(jié)果或副產(chǎn)品，而部分miRNA直接或間接參與了癌癥的發(fā)生和發(fā)展過程。本篇綜述主要總結(jié)當前對于miR-133a作為胃癌抑制因子相關(guān)機制的研究進展，預(yù)示可以將miR-133a進一步作為有價值的胃癌標志物和治療靶點。

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（收稿日期：2020-04-14） （本文編輯：李盈）