化濕瀉濁法治療痰濕壅盛型中青年原發性高血壓病及其證的內涵研究

吳天敏 陳金水△ 薛文娟 陳鋒斌 謝文艷 高曉麗 黃友貞

高血壓病是以體循環動脈壓升高為主要特征的心血管疾病。2010年世界衛生組織在年度報告中明確表示，諸如心血管病之類的非傳染性疾病病發率非常高，已經占據了全球死亡總人數的2/3，占比較大，是世界居民的首位死亡原因[1]。《中國心血管病報告2017》[2]指出，我國心血管病(CVD)現患人數2.9 億，其中腦卒中患者1300萬，冠心病患者1100 萬，肺源性心臟病患者500萬，心力衰竭患者450萬，高血壓患者則高達2.7 億，可見高血壓病是心血管疾病死亡的主要原因。目前高血壓的知曉率和控制率并不理想[3]，尤其是中青年患者，因生活水平提高、飲食結構發生改變，肥胖人數日益增多，加上體質及生活方式的原因，血壓升高因無明顯癥狀而容易被忽略。

中醫學一般將高血壓病歸屬于“眩暈”“頭痛”等范疇，認為其主要由于七情內傷、勞逸過度、飲食不節、稟賦不足和體質偏盛偏衰等因素，導致人體陰陽平衡失調，升降失常，風火內生，氣滯血瘀，痰瘀交阻而發病[4]。筆者從臨床實踐中觀察到，我省地處福建東南沿海地區，過食海鮮水產品等寒涼食物，易使脾陽受損，再加上過量攝取肥甘厚膩之品進一步使脾的運化水濕功能失常。南方氣候潮濕，同氣相求、煉濕為痰，故我省痰濕壅盛型高血壓在中青年患病群體中多見，為此對這一類型的高血壓病患者的治療有更高的臨床價值。本研究擬經驗方溫膽湯化裁對于原發性高血壓痰濕壅盛證患者具有較好療效。

代謝組學是一門觀察生物體系在內外源性干擾下代謝產物變化情況并對生物體系予以研究的綜合性學科[5],其與中醫學“司外揣內”的思想不謀而合。代謝組學研究采用的方法一般有液質聯用技術(LC-MS)、氣質聯用技術(GC-MS)、液質聯用技術(GC-TOF-MS)及核磁共振氫氣譜(1H nuclear magnetic resonance，1H-NMR)等技術。其中1H-NMR較其他技術具有更接近生理條件、無損傷及操作簡單的優勢[6]。為探討中醫痰濕壅盛型高血壓病的準確含義，本研究用1H-NMR技術對中青年高血壓病痰濕壅盛證患者的血清進行代謝組學分析，分析與健康志愿者的血清代謝組學的區別， 通過區分二者代謝產物的差別來闡述痰濕壅盛型的內涵，為中醫防治高血壓病提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年8月—2018年1月在福建醫科大學附屬第一醫院門診或住院的41例痰濕壅盛型高血壓病患者，按隨機法分為安內真對照組20例、溫膽湯化裁加安內真治療組21例。對照組20例，男女分別為11、9例，年齡41～60歲，平均年齡為(49.5±6.33)歲，平均病程(4.60±3.38)年；治療組21例，其中男、女分別為10、11例，年齡41～60歲，平均年齡為(48.9±5.96)歲，平均病程(4.68±3.01)年?！?次非同日、非藥物干預下選擇水銀柱血壓計測量受試者靜息狀態下(安靜休息10 min)坐位時的上臂血壓(上臂應置于心臟水平)。1級高血壓：收縮壓為140～159 mmHg和(或)舒張壓在90～99 mmHg；2級高血壓：收縮壓在160～179 mmHg和(或)舒張壓100～109 mmHg。2組患者一般資料對比無統計學差異，具有較高的可比性。見表1。

表1 2組患者一般資料對比 (例，

1.2 納入標準以中醫辨證與辨病相結合，中醫體質辨識四診儀為輔助，將痰濕壅盛型的原發性高血壓病患者(低危及中危組)納入研究。中醫證候診斷以《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]的規定內容為參考，關于高血壓病的診斷，參考依據為《中國高血壓防治指南》[8]。 ①年齡41～60歲人群；②達到高血壓病中西醫診斷條件，歸屬于I、II級原發性高血壓患者(同時滿足140 mmHg<收縮壓<180 mmHg與90 mmHg<舒張壓<110 mmHg的條件)；③并未長期服藥，或者已服降壓藥但經過2周洗脫期血壓已經滿足上述規定；④達成一致，簽訂知情同意書。健康對照組：年齡41～60歲，并且血壓一切正常的個體。

1.3 排除標準①未達到以上規定條件；②個人患有繼發性與頑固性高血壓病以及心、肝、腎、肺、腦??；③個人患有急慢性感染性疾病、惡性腫瘤、營養狀況不佳、糖尿病、免疫性等較為嚴重的病癥；④個人精神狀況存在問題；⑤孕婦以及還處于哺乳期的婦女。

1.4 痰濕壅盛證的中醫證候積分標準按照眩暈、胸悶、失眠、痰涎、苔膩、脈滑等主要癥狀的評定規定。具體為：0級：無任何明顯癥狀(0分)；Ⅰ級：存在微小癥狀(1分)；Ⅱ級：癥狀頻發(2分)；Ⅲ級：癥狀已對日常生活造成影響(3分)。要求2位副主任以上專家在辨證分型上達成一致意見[8]。

1.5 治療方法2組患者均以安內真(5 mg/片)為基礎降壓藥，用法：5 mg，1次/d。通過血壓的控制(收縮壓、舒張壓分別小于140 mmHg、90 mmHg)，治療組加用溫膽湯化裁。組方：法半夏15 g，竹茹10 g，枳實 10 g，橘皮8 g，茯苓15 g，白術10 g，天麻10 g，甘草 3 g，丹參15 g，夏枯草25 g，生姜4 g，大棗3枚。水煎服，日1劑，每劑分早晚2次服用。連續治療4周為一療程。

1.6 觀察指標比較治療4周前后臨床療效、中醫證候積分、代謝組學指標及生化指標：具體包括總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、三酰甘油(TG)及尿酸(UA)。臨床療效以《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》(2002年版)[7]規定的血壓療效為主要判斷標準。①降壓療效的判定標準：顯效：舒張壓下降值> 10 mmHg的范圍內，符合正常條件；舒張壓下降值>20 mmHg。有效：舒張壓下降值<10 mmHg，一切正常；10 mmHg<下降值<20 mmHg，未正常；收縮壓下降值>30 mmHg。無效：不滿足以上任何條件。②證候療效判定標準：顯效：臨床癥狀體征治療效果很好，證候積分下降值>70%。有效：臨床癥狀體征療效較好，其下降值>30%。無效：基本無成效，證候積分甚至上升。

2 材料與方法

2.1 儀器和試劑AVANCE Ⅲ 500 MHz型(瑞士BRUKER公司)超導傅立葉變換NMR譜儀，重水(D2O)(美國MREDA科技有限公司)。超導傅立葉變換NMR譜儀上調用noesygppr 1d脈沖序列、譜寬6009.615 Hz、采集時間為2.0480 s。

2.2 樣品處理清晨使用黃頭促凝管提取患者在空腹狀態下的(10 h)靜脈血，將其予以靜置1 h，3000 r/min的轉速，時間為10 min，取微量上清液放置于溫度為-80 ℃的冰箱。預處理時，將上清液在常溫條件下予以解凍處理，取400 μl血清，加入100 μl重水、緩沖液(pH 7.4)100 μl，予以混合，12000 r/min轉速，離心5 min，將上清液500 μl放置在5 mm直徑的核磁管中，并采取核磁共振代謝的圖譜檢測法。

2.3 分析代謝組學圖譜利用Chenomx NMR suit(version 8.0，Chenomx，Edmonton，Canada)軟件導入1H NMR自由感應衰減信號(free induction decay， FID)，予以傅立葉轉換。將峰甲酸鹽(8.46 ppm)定為圖譜化學位移從而調整相位、校正基線，以0.04 ppm 單位的化學位移為分段積分單元，分析0.1～10.0 ppm 范圍內的譜峰(以防水殘留對峰的嚴重影響，應該予以4.50～5.10 ppm(水峰)處的分段積分值的排除。積分值面積予以歸一化處理，導入至Excel，從而得到一個每分段與積分面積值矩陣，將數據導入至SMICA-P軟件，對其予以主成分(PCA)與偏最小二乘判別(PLS-DA)兩種方法的具體分析。

2.4 明確差異代謝物針對樣本主成分得分成績予以作圖(Score Plot)處理后，獲取得到判別組之間的具體差異數據，采用PCA予以主成分因子負荷矩陣的研究，將其轉換為變量散點圖(Loading Plot)，可以得知2組之間的差異指標是“差異代謝物”，其共同組合為“差異代謝物群”。從而獲取關于差異代謝物的化學位移，繼而予以相關結構的預測、化學組織結構的明確、名稱的確定。

3 結果

3.1 2組患者治療前后血壓的比較見表2。

表2 2組患者治療前后血壓的比較 (例，

3.2 2組患者治療前后中醫證候積分比較治療組的治療前后的總積分對比于對照組都具有一定的統計學角度的差異性(P<0.01)。溫膽湯組的各證候積分有明顯下降，頭痛、眩暈及失眠癥狀有非常明顯的好轉，顯然強于對照組(P<0.05)。相較于治療前，溫膽湯組的嘔吐痰涎、胸悶、心悸等各種癥狀都有所好轉，具有較好的功效，與對照組差異較微小(P>0.05)。從而表明：化痰瀉濁法在痰濕壅盛型高血壓病方面的治療取得了非常良好的效果，因此其對頭痛、眩暈、失眠等癥狀有一定的療效。見表3。

表3 2組患者治療前后中醫證候積分比較(例，

3.3 2組患者治療前各參數檢查見表4。

表4 2組患者治療前后生化指標比較 (例，

3.4 PLS-DA分析見圖1。

圖1 健康對照組和痰濕壅盛組PLS-DA得分圖

3.5 差異代謝物見表5。

表5 健康對照組與痰濕壅盛組的差異代謝產物

4 討論

按照高血壓的發病原因、病理、臨床等一系列指標，高血壓病隸屬于中醫學“眩暈”或“頭痛”行列內?！盁o痰不作?！?，可見痰濕壅盛是高血壓病主要證型之一。隨著人們生活條件的提高，飲食結構發生改變，冰凍冷飲、肥甘厚味，加之我省沿海地區過食海鮮等寒涼之品導致脾陽受損、脾虛失運，濕濁內生，加之南方氣候潮濕，同氣相求，灼濕為痰，痰濕蒙蔽清竅，遂發頭痛、眩暈等癥，出現血壓升高。漢代張仲景認為，痰飲是眩暈的重要致病因素之一?！督饏T要略·痰飲咳嗽病脈證并治》說：“心下有支飲，其人苦冒眩，澤瀉湯主之”。金元時期，張子和從“痰”立論來認識眩暈；李東垣在《蘭室秘藏》中也論及“脾胃氣虛，痰濁上逆之眩暈”；而《丹溪法·頭眩》中則強調“無痰則不作眩，痰因火動，又有濕痰、火痰者”，提出“眩暈多主于痰”“肥人眩暈是濕”?！饵S帝內經》一書中有言：“年四十，而陰氣自半矣”，表明人的體質隨著年齡的不斷增長呈現逐漸衰弱的趨勢，氣虛則津血困乏、痰濕內生，高血壓病患者更易呈現肥胖的體質，因此才有所謂的“肥人多痰”“形盛氣虛”[9]。清·王士雄的《潛齋醫話》言：“即使饑飽勞逸結合的情況下，也會導致一些病癥的發生。如果個人體質過胖，長期酗酒吃肉，一定會滋生穢濁，熏蒸是火，從而生成痰，變生諸疾”，可見痰濕對高血壓病的發生發展有重要影響。

現代中醫王玉民等[10]研究認為，高血壓病的病機主要為痰濕內盛、脈道閉塞，指出痰濕為造成高血壓病靶器官損害的主要因素。萬曉華等認為[11]，飲食不節會損傷脾胃，導致脾失健運、痰濕中阻，從而誘發血壓升高。黎裕朝[12]總結文獻發現，痰濕之邪對氣機、清陽有一定的制約作用，痰濁之邪出現粘滯、上蒙清竅，出現高血壓等病癥。王麗穎等[13]認為過食肥胖可能會導致脾胃的損傷、肝氣郁結就會導致脾氣的暴躁，思慮過于繁重必然會損傷心脾，均可導致脾失健運、濕濁內生，此乃肥胖型高血壓的主要病機。

溫膽湯首見于《千金要方》，是治療痰濁的名方。痰濁阻滯脈道，氣血凝滯，中焦脾胃虛弱會導致痰濕生化等各種癥狀的發生，溫膽湯可以對中焦痰濕予以清化處理，順理個人氣息，起到化痰的作用，從而具有泄濁通脈，暢行三焦，實有分消走泄之妙?！毒霸廊珪酚涊d言之：“溫膽湯可以治理氣息生涎，睡眠質量不佳，怔忡常有驚悸，心虛害怕，就會導致變生諸證”，現代醫學廣泛應用于消化系統、心血管及神經精神疾病等。葉桂的《外感溫熱篇》有言：“氣病存在不傳血分等問題，邪留三焦，與傷寒中少陽病相同，彼則和解表里的一半，可以將其劃分為消上下之勢，隨著證的不同變換方法，與杏、樸、苓等類專業藥品相同，或者類似于溫膽湯之走泄……”。以此為基礎，筆者根據多年臨床經驗，自擬溫膽湯化裁治療高血壓。其成分包括：法半夏、竹茹、天麻、茯苓、白術、甘草、丹參、夏枯草。重用半夏為君，辛溫燥濕、化痰降濁、和胃止嘔。茯苓質地堅硬，色白而氣平，如金之特性，此由土生金之藥也。以其初緣于木氣而生，終得土金之質，故可調肝木之疾。木可疏土，土生金則土自消，故茯苓為化痰生金之要藥。緣于此與陳皮法半夏共組成二陳湯化痰。白術健脾化痰，丹參活血祛瘀。半夏燥濕化痰，降逆止嘔；天麻平肝熄風，而止頭眩，兩者合用，為治風痰眩暈之要藥。使以甘草和中調藥；煎加姜、棗調和脾胃，生姜兼制半夏之毒。夏枯草煎劑、水浸出液、乙醇-水浸出液及乙醇浸出液均可明顯降低實驗動物血壓。綜合全方，半夏、陳皮、生姜偏溫，竹茹、枳實偏涼，溫涼兼進，令全方不寒不燥，理氣化痰以和胃，胃氣和降則膽郁得舒，痰濁得去則膽無邪擾，如是則復其寧謐，諸癥自愈。

辨證論治是中醫的精髓所在，本研究結果發現，化濕泄濁法可改善痰濕壅盛型高血壓病患者的痰濕壅盛證積分及療效，再次證明了辨證論治在中醫治療上的優勢及重要性。同時發現，采用化濕泄濁法配合西醫基礎治療對痰濕壅盛型高血壓病患者的血壓及血脂等生化指標有一定的改善作用。

代謝組學結果提示健康對照組和痰濕壅盛組血清中包括諸如絲氨酸、絲蛋氨酸、葡萄糖、丙氨酸、低與極低密度脂蛋白等代謝指標呈現顯著的差異。葡萄糖、丙酮、檸檬酸等參與糖新陳代謝的過程，低與極低密度脂蛋白參與脂蛋白代謝，絲氨酸、蛋氨酸、丙氨酸谷氨酸主要參與氨基酸的代謝過程，而痰濕壅盛組患者體內出現了脂蛋白、糖、氨基酸三大代謝的異常。

此次研究中高血壓病痰濕壅盛證患者的血清蛋氨酸含量較健康對照組低。同型半胱氨酸(HCY)是蛋氨酸代謝的核心產物[14]，在現代醫學理論中，高HCY血癥極易導致心血管疾病的發生，是主要的病因之一。通過相關研究證實，證型患者血清蛋氨酸含量比較低，主要原因是同型半胱氨酸的含量上升，從而導致高血壓的病癥。根據相關文獻資料的記載，可以得知賴氨酸是人體內的一種必要氨基酸，可以起到降低甘油三酯、防控心腦血管疾病的關鍵性作用[15]。而此次分析中患者賴氨酸代謝量的降低，最主要的原因可能是痰濕壅盛患者甘油三酯含量的升高。

通過對比分析，可以得知關于肌酐指標的水平含量痰濕壅盛組明顯多于健康對照組，可能與痰濕壅盛證患者多食肥厚肉糜等食物導致肌酐攝入較多有關。痰濕壅盛證患者尿酸含量上升，腎臟排泄會導致肌酐的升高[14]。肌酐的源頭比較多，去向比較少，痰濕壅盛證患者肌酐量較健康對照組升高。生化指標結果顯示痰濕壅盛證患者的血脂水平較健康對照組高，各種源由所導致的血脂增高從而出現氨基酸與糖代謝出現紊亂，原因可能是氨基酸與糖代謝存在諸多問題，因此血清代謝物檢測都呈現出血糖、檸檬酸、丙氨酸、脂蛋白等糖代謝、氨基酸、脂蛋白代謝物含量的顯著差異性。

通過以上的分析，化濕瀉濁法能有效降低痰濕壅盛型高血壓患者血壓并改善臨床癥狀；采取1H-NMR代謝組法對高血壓病痰濕壅盛組、健康對照組予以對比，前者體內的氨基酸、脂蛋白、糖代謝等都出現不同程度的問題，主要源頭在于個人的高脂飲食習慣不佳。臨床上用代謝組學方法可以定量化并提高辨證的客觀性，避免了人為因素的誤差，從而達到輔助辨證治療的目的，為臨床的辨證治療提供可靠的現代醫學證據。