妊娠早期血清學篩查預測妊娠結局的臨床價值

尤小艷 張崴

【摘?要】 近年來，隨著二胎政策的開放及社會環境的多元化，異常妊娠的發生率顯著提高，給患者及家屬帶來身心傷害，因此早期準確識別異常妊娠并積極干預具有重要意義。血清學指標預測早期妊娠結局的敏感性及特異性較高，具有重要臨床價值。本文作者就近年來報道的血清學指標預測早期妊娠結局的研究結果進行綜述。

【關鍵詞】 血清學指標;早期妊娠結局;臨床價值

文章編號：WHR201911005

[Abstract] In recent years， with the opening of the second-child policy and the diversification of the social environment， the incidence of abnormal pregnancy has increased significantly， causing certain physical and mental harm to patients and their families. Therefore， it is of great significance to accurately identify abnormal pregnancy and actively intervene in the early stage. Serum Indicators predict the early pregnancy outcomes with high sensitivity and specificity， and have important clinical value. In this paper， the results of the early pregnancy outcomes reported by serological indicators reported in recent years are reviewed.

[Key words]Serum Indicators; Early Pregnancy Outcomes; Clinical Value

近年來，隨著孕婦年齡的增加以及社會環境的變化，異常妊娠的發生率顯著升高。胚胎著床后31%發生自然流產，其中80%為早期流產，約2/3為生化妊娠[1]。先兆流產的發病率為10%～15%，其中35%發展為難免流產[2]。北約克綜合醫院一項長達10年的回顧性研究指出早期診斷先兆流產能顯著降低妊娠丟失率[3]。異位妊娠的發病率為2%，是孕產婦死亡原因之一。故及早識別異常妊娠，及時予以適當保胎治療，可有效降低妊娠率。血清學指標檢測具有靈敏度、特異度高，操作簡便、安全等優勢，故廣泛用于臨床診斷、評估。本綜述對血清指標預測早期妊娠結局的研究進展進行綜述，以期為臨床診斷評估提供理論依據。

1?妊娠早期血清性激素水平預測妊娠結局的臨床價值

1.1?β-人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）

β-HCG是胎盤合體滋養細胞分泌的一種異二聚體糖蛋白。受精后第6天，受精卵滋養層開始分泌β-HCG，其分泌量隨著滋養細胞的增殖而增加。孕6～8周時，其值每日應以66%的速度增長。孕8～10周分泌量達到峰值。1～2周后，其水平降到峰值的1/5，并維持至分娩。若血清β-HCG水平一直偏低，甚至下降，則可能發生先兆流產。鞏敏紅、閔小偉等人認為早孕期正常妊娠組血清β-HCG水平顯著高于先兆流產組[4-5]。許生花等人認為血清β-HCG低水平是先兆流產的危險因素，發現孕5～12周時，血清β-HCG≤4000mIU/mL時，先兆流產患者妊娠結局為難免流產[6]。臨床用48h血清β-HCG水平翻倍情況來評估胚胎的生長發育，然而其水平隨著孕周的增加達到峰值后，不再遵循這一規律。故單純依據β-HCG水平預測妊娠結局存在局限性。

1.2?孕酮（P）

P是二十一炭類固醇激素之一，是維持早期妊娠的必要甾體激素。妊娠早期由卵巢黃體和妊娠滋養細胞分泌合成，孕12周之前，其水平穩定而不依賴于孕周。孕12周胎盤完全形成后，其水平會迅速升高。血清P水平可用來衡量黃體和胎盤功能是否正常，也可以評估胚胎是否正常成長發育。裴穎發現難免流產組血清P水平明顯低于先兆流產組及正常妊娠組[7]。近年來諸多臨床研究探討血清P水平預測不良妊娠結局的截斷值，然而各截斷值大小不一。郭霞等認為血清P水平與妊娠成功率呈正相關，40nmol/L可作為預測流產結局的截斷值，80nmol/L可作為是否進行黃體支持的參考標準[8]。國外相關報道顯示，在妊娠10周前孕婦血清P水平<4.98ng/mL可能與妊娠結局不良呈高度相關性，當血清P水平≥24.92ng/mL時提示正常宮內妊娠、胚胎發育良好[9]。若黃體功能不全，P分泌不足，則輸卵管纖毛擺動功能下降，受精卵停滯在輸卵管中，發生異位妊娠。謝軍等認為當血清P的界值為55.3nmol/L時，其預測異位妊娠的敏感性、特異性較高[10]。李秀娟把P值為15.78ng/mL作為鑒別異位妊娠與正常宮內妊娠的臨界值[11]。孕婦血清P水平可評估妊娠結局，然而其水平受卵巢功能、測定方法及地方差異等多種因素影響，因此僅依據血清P水平預測妊娠結局存在局限性。

1.3?雌二醇（E2）

E2是一種甾體雌激素，孕6周前源于卵巢，孕6周后源于胎盤，隨著妊娠的進展，E2水平增加，當其水平超過排卵閾值時，胎盤接替卵巢黃體功能維持妊娠狀態。E2能促進母體血液循環，影響子宮對催產素等促進子宮收縮物質的敏感度，對調節胎兒宮內發育具有重要作用[12-13]。先兆流產患者血清E2水平最先下降，較P下降更早，無癥狀患者其水平下降時，則可能發生先兆流產。若先兆流產患者血清E2水平持續上升，則預著妊娠成功的可能性更大。若E2水平持續不升或下降則妊娠難以維持，甚至發展為難免流產。王艷艷等認為相同孕周時，先兆流產繼續妊娠組血清E2水平顯著高于難免流產組，繼續妊娠組和正常妊娠組E2水平與孕周呈正相關[14]。有學者探究血清E2水平預測先兆流產妊娠結局的截斷值，然而目前尚無統一標準。張雪華認為先兆流產組在孕6周時血清E2水平≥408pg/mL則預示妊娠結局良好[15]。戴澤蘭認為血清E2診斷早孕患者是否發生先兆流產的截斷值為360.55mg/L，診斷先兆流產患者妊娠結局的截斷值為285.45mg/L[16]。2018年的一項研究認為E2診斷異位妊娠的臨界值為130nmol/L[17]。然而E2水平易受藥物影響，故妊娠早期單純檢測血清E2水平預測妊娠結局存在局限性。

1.4?激活素A、抑制素A

激活素A主要由滋養細胞合成分泌。抑制素A主要由胎盤合成分泌，孕6周開始升高，8～10周達到高峰。激活素A、抑制素A在胚胎生長發育過程中具有重要意義。丁書軍用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定血清激活素A水平，發現先兆流產組顯著低于正常妊娠組，并發現血清激活素A與CA125水平診斷先兆流產的靈敏度、特異度均較高[18]。張帆等研究發現難免流產組患者血清激活素A、抑制素A水平顯著低于先兆流產繼續妊娠及正常妊娠組，并認為聯合檢測兩者及CA125水平評估先兆流產預后具有重要臨床價值[19]。血清抑制素A的半衰期較短，有研究認為其水平預測妊娠結局優于P。今后的研究需探討血清激活素A、抑制素A水平診斷不良妊娠結局的截斷值。

單獨檢測血清性激素水平預測妊娠結局存在諸多局限性，有研究認為聯合檢測血清水平可提高預測早孕患者不良妊娠結局的靈敏度及特異度。近年來，血清CA125水平預測早期妊娠結局的研究愈多，項華等研究發現血清HCG、P、E2及CA125聯合檢測診斷先兆流產的敏感性最達95.6%[12]。還有研究證明母體血清CA125水平與血清HCG、P、E2水平呈負相關。血清CA125水平愈高，說明蛻膜細胞破壞越嚴重，即蛻膜細胞和滋養細胞分離越多，流產的可能性越大。臨床廣泛使用血清CA125水平結合性激素水平預測不良妊娠結局，其靈敏度、特異度較高。然而這些指標與個體差異、檢測方法密切相關，預測妊娠結局的截斷值參差不齊，尚缺乏統一參考標準，仍需進一步研究。

2?妊娠早期炎癥相關血清水平預測妊娠結局的臨床價值

近年來研究證明，流產與感染密切相關。妊娠期生殖道感染可能會導致不良妊娠結局，曹玉華等認為孕期生殖道感染導致孕婦發生絨毛膜羊膜炎，從而導致流產[20]。生殖道感染通常無明顯陽性臨床表現，較難察覺，易導致不良妊娠結局。故尋找特異性較高的血清指標預測妊娠結局具有重要意義。

2.1?白介素6（IL-6）

IL-6具有誘發子宮收縮和促進宮頸成熟的作用，孕婦血清IL-6高表達與宮內感染、胎膜早破、早產密切相關，臨床可用于診斷早期宮內感染。曹玉華發現難免流產組與先兆流產組中IL-6水平增高，其中難免流產組中IL-6水平最高[20]。孕期生殖道感染是影響流產的重要因素，血清IL-6水平可預測流產的發生及結局，今后的研究需探討其診斷不良妊娠結局的截斷值，為臨床醫生提供統一參考范圍。

2.2?C反應蛋白（CRP）

CRP是一種特異性較強的炎癥反應因子，能夠有效檢測子宮內亞臨床感染。受精卵著床后，母體會發生輕微炎癥反應，血清CRP水平略高于未孕期，但通常≤10mg/L，據報道CRP可檢測胎盤是否成功植入。廖慶輝采用ELISA法檢測正常早孕組、先兆流產組、稽留流產組血清CRP水平，發現先兆流產組、稽留流產組孕婦CRP水平均高于正常早孕組，且感染發生率也明顯升高[21]。翁毅等研究表明血清CRP水平預測早期先兆流產的敏感度較高[22]。然而該指標為診斷感染的常用指標，其單獨用于預測妊娠結局尚存在局限性。

2.3?腫瘤壞死因子（TNF-α）

TNF-α是炎癥反應過程中最早、最重要的炎癥介質。TNF-α水平正常，則滋養層細胞正常增殖、分化和凋亡，從而促進胎盤植入、胚胎生長發育。TNF-α水平過高會抑制滋養細胞活性，誘導滋養細胞凋亡，迫使絨毛膜與底蛻膜分離，雌、孕激素釋放水平降低，從而影響胚胎的正常生長發育，最終導致流產。段燕麗、王覓早孕患者血清TNF-α水平與妊娠結局具有相關性，先兆流產患者血清TNF-α水平高于正常妊娠組及繼續妊娠組[23-24]。研究顯示血清TNF-α水平過高或過低均會影響正常妊娠，故依據其水平預測妊娠結局具有一定的困難。

3?妊娠早期凝血相關血清水平預測妊娠結局的臨床價值

研究顯示凝血功能異常會導致不良妊娠結局。妊娠期血液處于高凝狀態，產后胎盤剝離面血管迅速形成血栓，以此來預防產后出血[1]。然而血液處于異常的高凝狀態，也可導致流產、胎盤早剝、胎盤梗死等嚴重并發癥，甚至導致胎兒和孕婦死亡。

3.1?纖維蛋白原（Fib）

Fib是一種多功能血漿球蛋白，由肝臟合成，作為凝血因子Ⅰ參與體內凝血過程。研究指出Fib水平同血液粘稠度、血小板聚集能力等呈正相關，Fib高水平提示機體處于高凝狀態。妊娠期孕婦Fib水平異常升高會形成胎盤局部血栓，造成復發性流產、早產等不良妊娠結局。譚玲玲等研究發現先兆流產組血清Fib水平升高，血液高凝狀態與先兆流產存在相關性，推薦保胎治療以抗凝、改善胎盤血液循環為主[25]。安麗娟等發現Fib水平由高到低分別為過期流產組、難免流產組、先兆流產、順利分娩組[26]。國內外研究均證明血清Fib水平與妊娠結局存在顯著相關性，然而該指標與高凝狀態密切相關，單獨預測妊娠結局存在局限性。

3.2?D-二聚體（D-Dimer）

D-Dimer是一種特異性纖維蛋白分解產物。D-Dimer水平反映機體纖維蛋白溶解功能，是測定纖溶系統功能的主要因子。若其水平異常升高，表示機體出現繼發性纖維蛋白溶解功能亢進。正常情況下，孕期D-Dimer隨著孕周的增加會逐漸升高。若其水平異常增高，提示母體血液呈異常高凝狀態，會出現先兆流產、稽留流產、難免流產等不良妊娠結局。俞言發現先兆流產組D-Dimer水平顯著高于正常妊娠組[27]。馮立紅等發現稽留流產組D-Dimer水平明顯高于先兆流產及正常妊娠孕婦，說明D-Dimer可有效預測不良妊娠結局[28]。然而D-Dimer水平診斷不良妊娠結局尚無確定的標準，有待進一步研究。

4?妊娠早期免疫性抗體預測妊娠結局的臨床價值

流產的發病率逐年上升，大量研究對其病因、病理進行探討，仍存在部分不明原因的流產。近年來有專家指出妊娠實際上屬于“半同種異體移植”，流產的發生可能與自身抗體相關，從免疫學上解釋不明原因導致的復發性流產、稽留流產等不良妊娠結局。然而目前此類研究較少，今后需更多的研究專注于此。

4.1?抗心磷脂抗體（ACAb）

ACAb是一種自身免疫性抗體，由與含磷脂的抗原物質反應而產生。ACAb可引發血液高凝，加速血栓形成，影響胚胎成長發育。李樹梅、朱曉芳等研究發現流產次數越多，ACAb陽性率越高，說明ACAb是復發性流產的高危因素[29-30]。ACAb可造成胎盤血管炎，出現胎盤循環障礙，導致胎兒出現缺氧、缺血等情況，最終造成流產。劉德琳發現了不明原因復發性流產患者組ACAb陽性率顯著高于正常孕產婦組[31]。不同類型流產的ACAb檢出率可能不同，這與檢測方法、檢測對象具有相關性，故單純依據ACAb陽性預測妊娠結局存在局限性。

4.2?抗子宮內膜抗體（EMAb）

EMAb是存在于子宮內膜中的特異性自身抗體，可激活補體導致子宮內膜發生免疫病理性損傷，使孕婦的子宮內膜分泌不足，嚴重影響胚胎的正常生長發育，從而導致流產。董延華研究指出既往有流產史患者EMAb水平高于正常妊娠患者[32]。而朱曉芳認為EMAb陽性檢出率隨流產次數的增多而增加[30]，故臨床應積極檢測EMAb陽性率，以避免復發性流產的發生。但由于其檢測價格昂貴、診斷價值未明確，用于預測妊娠結局尚存在一定局限性。

早孕期，采用準確率較高的血清學指標，有效、準確預測妊娠結局，對于妊娠結局較好的患者，積極采取有效的保胎治療方案，可顯著提高妊娠成功率。對于不良妊娠結局的患者，積極終止妊娠，以避免過度保胎治療造成胎死宮內過久、母體凝血功能發生異常，DIC等風險。然而不良妊娠結局發病率高、病因錯綜復雜、且個體差異大，單獨檢測血清學指標預測妊娠結局存在局限性，且其診斷不良妊娠結局的截斷值參差不齊，聯合檢測血清學指標可提高其診斷妊娠結局的準確性及特異性。故此后的研究需致力于探究聯合檢測血清指標預測不良妊娠結局的截斷值，提高預測妊娠成功的準確性，為臨床診療提供理論依據，以減少妊娠失敗率。

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