依折麥布聯合他汀類藥物對冠心病心力衰竭病人N末端腦鈉肽前體、心功能及遠期預后的影響

蔡曉婷，王留義，趙 青，李瑋鈺，劉 豐

心力衰竭是由不同病因誘發心臟疾病進展的重要結局，也是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)的終末階段。病人血管壁由于脂質堆積導致動脈血管狹窄或栓塞，血液流動受阻，造成心肌缺血甚至壞死，由此引發的心臟病即為冠心病。冠心病發展至晚期導致充血性心力衰竭，神經內分泌過度激活、血流動力學障礙及代謝紊亂是冠心病心力衰竭的主要表現，嚴重威脅病人的生存質量甚至危及生命[1]。目前，硝酸酯類、利尿劑、血管緊張素轉化酶抑制劑常用于治療冠心病心力衰竭，其原理主要是增強冠狀動脈血流動力學進而改善供血[2]，調節血脂及控制血管冠狀動脈粥樣硬化是治療該病的關鍵。他汀類藥物作為應用廣泛的調脂藥物，可改善血管內皮功能，保持冠狀動脈斑塊穩定，通過發揮抗炎、抗氧化及降脂作用進而改善病人心功能[3]。大劑量使用他汀類藥物產生的不良反應及病人對藥物敏感性的差異，均未獲得理想的降脂效果[4]。依折麥布(ezetimibe)作為一種新型的選擇性膽固醇吸收抑制劑，作用機制主要通過附著于小腸黏膜絨毛細胞刷狀緣，競爭性抑制其NPC1L1蛋白活性，有效抑制外源性膽固醇和植物膽固醇的吸收，最終降低血漿膽固醇水平[5]。本研究采用依折麥布聯合他汀類藥物(瑞舒伐他汀和阿托伐他汀)治療冠心病心力衰竭，以探討不同聯合用藥對病人N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、心功能及遠期預后的影響。

1 資料與方法

1.1 納入、排除及心功能分級標準

1.1.1 納入標準 符合《內科學》第6版診斷標準：有胸悶乏力、呼吸困難、胸痛、惡心嘔吐及發熱等典型冠心病心力衰竭的臨床癥狀；經超聲心動圖和冠狀動脈造影確診；病人無精神及認知障礙等。

1.1.2 排除標準 急性心肌梗死導致惡性心律失常或血流動力學改變；惡性腫瘤、嚴重感染、肝腎有明顯原發性疾病；先天性、風濕性、高血壓性、肺源性心臟病等，肥厚性、擴張型心肌病；甲狀腺功能障礙及代謝性疾病；嚴重昏迷及對本研究藥物過敏者。

1.1.3 心功能分級標準 參照美國紐約心臟病協會(New York Heart Association，NYHA)制定的標準：病人可自由活動，且從事一般體力活動時不出現疲勞、呼吸困難、心悸氣短及心絞痛癥狀為Ⅰ級；病人體力活動受限較輕，從事一般體力活動時即有疲勞、呼吸困難、心悸氣短及心絞痛癥狀，休息時則無為Ⅱ級；病人體力活動受限明顯，從事輕微體力活動即有呼吸困難、心悸氣短，休息時無為Ⅲ級；病人休息時出現呼吸困難、心悸氣短、心絞痛及心功能不全，不能從事任何體力活動為Ⅳ級。

1.2 臨床資料 選取2012年5月—2014年5月于河南省人民醫院接受治療的冠心病心力衰竭病人138例，采用隨機數字表法分為A組和B組，各69例。兩組臨床資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，詳見表1。所有病人及家屬均簽署知情同意書并積極配合，本研究經醫院醫學倫理委員會審核通過后開展。

表1 兩組臨床資料比較

1.3 治療方法 所有病人在研究前1個月均禁止服用調脂類藥物，治療期間除不使用其他影響血脂藥物外，均保持與治療前相同的飲食起居習慣及治療方式，若治療期間發生轉氨酶異常等情況，立即停止用藥。A組采用依折麥布(注冊證號:H20130837，KSD International Gmb H生產)聯合阿托伐他汀(國藥準字H20051408，輝瑞制藥有限公司生產)治療，兩種藥物均每次10 mg，每晚1次口服。B組采用依折麥布(用法同A組)聯合瑞舒伐他汀(國藥準字：H20120099，魯南制藥集團生產)治療，兩種藥物均每次10 mg，每晚1次口服。兩組療程均為1個月。

1.4 觀察指標 采集所有病人治療前后空腹靜脈血，采用NT-proBNP試劑盒(美國Adl公司)和DG5032型酶聯免疫檢測儀(南京華東電子集團醫療裝備有限責任公司)，以膠體金法測定血漿NT-proBNP和腦鈉肽(BNP)水平。采用PHILIPS HDI5000彩色多普勒超聲診斷儀測量治療前后病人心功能指標[包括左室射血分數(LVEF)、左室舒張末期內徑(LVEDD)、左室收縮末期內徑(LVESD)]，取測量3個心動周期平均值。治療后分析病人NYHA心功能分級變化。連續隨訪病人5年，統計因冠心病心力衰竭病情加重而導致病人再住院率及死亡率。

1.5 臨床療效評定 顯效：呼吸困難、心悸氣短、心絞痛、心力衰竭等癥狀改善明顯，心功能恢復大于2級；有效：呼吸困難、心悸氣短、心絞痛、心力衰竭等癥狀部分改善，心功能恢復大于1級；無效：呼吸困難、心悸氣短、心絞痛、心力衰竭等癥狀無改善，心功能未恢復，且癥狀加重或死亡。

2 結 果

2.1 兩組治療前后血漿BNP和NT-proBNP水平比較 治療前，兩組血漿BNP和NT-proBNP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血漿BNP和NT-proBNP水平均低于治療前，且B組血漿BNP和NT-proBNP水平均低于A組，差異均有統計學意義(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組治療前后血漿BNP和NT-proBNP水平比較(±s) 單位：ng/L

2.2 兩組治療前后心功能指標比較 治療前，兩組心功能指標LVEF、LVEDD和LVESD比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后兩組LVEF升高，LVEDD和LVESD均降低，B組LVEF高于A組，B組LVEDD和LVESD均低于A組，差異均有統計學意義(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組治療前后心功能指標比較(±s)

2.3 兩組治療后NYHA心功能分級比較 治療后，兩組NYHA心功能分級比較，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療后NYHA心功能分級比較 單位：例

2.4 兩組臨床療效比較 治療后，B組總有效率為94.20%，高于A組的78.26%，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組臨床療效比較

2.5 兩組不良反應及遠期預后比較 治療后，兩組均未出現明顯皮膚瘙癢、肝部不適及肌痛等嚴重不良反應。A組出現嘔吐、失眠、咽炎各1例，腹瀉2例，B組出現嘔吐2例，失眠1例，以上不良癥狀調整用藥后均消失，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。連續隨訪病人5年，A組1年、3年及5年再住院發生率分別為11.59%、18.84%和24.64%，病死率分別為2.90%、7.25%和11.59%；B組1年、3年及5年再住院發生率分別為7.25%、14.49%和20.29%，病死率分別為1.45%、2.90%和7.25%。兩組比較差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表6。

表6 兩組不良反應及遠期預后比較

2.6 冠心病心力衰竭病人遠期預后影響因素的Logistic回歸分析 單因素分析結果顯示：BNP和NT-proBNP及心功能指標LVEF、LVEDD和LVESD及TC和LDL-C是影響冠心病心力衰竭病人遠期預后的危險因素(P<0.05)；將以上因素納入多因素分析結果顯示：NT-proBNP、LVEF和TC是影響冠心病心力衰竭遠期預后的危險因素(P<0.05)。詳見表7。

表7 冠心病心力衰竭病人遠期預后影響因素的Logistic回歸分析

3 討 論

近年來，他汀類藥物作為重要的調脂藥物在臨床上廣泛用于治療心血管疾病，其中公認的強效調脂藥阿托伐他汀通過直接作用于細胞膜快速起效，進而改善微循環；瑞舒伐他汀通過減輕炎癥反應、抑制血小板聚集、改善血管平滑肌收縮功能，從而疏通梗阻的心血管，有利于心肌血液灌注[6-7]。他汀類藥物的作用機制主要通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA)活性，進而減少內源性膽固醇合成，其缺點是導致腸道內膽固醇的吸收發生代償性增加[8]。依折麥布經肝腸循環與小腸黏膜刷狀緣的NPC1L1轉運蛋白反復的特異性結合，有效抑制外源性膽固醇吸收。依折麥布的代謝不經細胞色素P450酶系統，因而極少與其他藥物產生相互作用[9-10]。依折麥布與他汀類藥物具有不同的作用機制，因而將兩者聯合應用既能減少肝臟及外周組織合成的內源性膽固醇，又能抑制腸道對外源性膽固醇的吸收，發揮協同作用。少部分病人對他汀類藥物耐受性較好并實現血脂達標，大部分病人未獲得理想療效，即使藥物劑量增加1倍，LDL-C水平降低療效僅增加6%，但極大增加了不良反應發生率[11]。

作為預測心血管事件的血清學標志物，BNP或NT-proBNP可用于心力衰竭的病情判斷、治療指導及療效評價。心室肌細胞合成并分泌BNP，由于室壁張力改變和心室充盈壓升高，腦鈉肽前體(pro-BNP)導致心肌損傷而發生分裂；無生理活性的NT-proBNP具有更長的半衰期、更穩定，分泌BNP后，兩者以1∶1比例流入血液，發揮拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統、擴張血管并參與鈉調節作用。以往研究報道，慢性及充血性心力衰竭病人血清NT-proBNP水平升高，其水平與病情嚴重程度呈正相關[12-13]。本研究結果顯示，A、B兩組分別采用依折麥布聯合阿托伐他汀、依折麥布聯合瑞舒伐他汀治療冠心病心力衰竭，治療后病人血漿BNP和NT-proBNP水平均低于治療前(P<0.01)，且B組血漿BNP和NT-proBNP水平低于A組，差異均有統計學意義(P<0.01)。說明兩種聯合用藥方案對病人血漿BNP和NT-proBNP均有良好的改善作用，且依折麥布聯合瑞舒伐他汀療效優于依折麥布聯合阿托伐他汀。

已證實他汀類藥物通過過度激活及釋放神經內分泌激素進而抑制心室重構；通過抑制炎性因子釋放進而減少炎癥反應，上調內皮細胞源性內皮型一氧化氮合成酶并降低內皮細胞與白細胞黏附，發揮保護心肌細胞作用，最終改善心功能[14-15]。本研究結果顯示，與治療前相比，治療后A、B兩組LVEF升高，LVEDD和LVESD均降低，差異均有統計學意義(P<0.01)；且治療后B組LVEF高于A組，LVEDD和LVESD均低于A組(P<0.01)。該結果與以往報道的他汀類藥物具有保護心肌細胞、改善心功能一致；同時證實依折麥布聯合阿托伐他汀或瑞舒伐他汀均可改善心功能，且依折麥布聯合瑞舒伐他汀療效更佳。

本研究中B組NYHA心功能分級變化和臨床療效方面均優于A組。前期研究表明，與其他他汀類藥比較，瑞舒伐他汀療效強而持久[16]，因而可解釋本研究結果。瑞舒伐他汀親脂性低而親水性高，在轉運過程中具有較強的肝臟選擇性及較高的生物利用度，較多與甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶結合的靶點，因此，具有強而持久的調脂作用[17]；瑞舒伐他汀通過促進單核細胞過氧化物酶體增殖以激活受體表達，改善機體超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平，有效抑制炎癥反應，增強機體免疫能力，從而提高病人心功能[18]。依折麥布和他汀類藥物均發生不良反應，因此，需及時了解病人治療情況，若發生不良反應需及時調整用藥。本研究中病人出現嘔吐、失眠、腹瀉和咽炎不良反應，調整用藥后上述癥狀均消失，而未發生肝區損傷及肌痛等嚴重癥狀，提示兩種聯合用藥方式安全性均較好。Davies等[19-20]研究報道阿托伐他汀和瑞舒伐他汀不良反應比較，差異無統計學意義(P>0.05)，這與本研究結果一致。連續隨訪5年，兩組1年、3年及5年再住院發生率和病死率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，說明兩種聯合用藥遠期預后療效相當。目前關于兩種聯合用藥方式治療冠心病心力衰竭遠期預后療效報道較少。多因素Logistic分析結果顯示，NT-proBNP、LVEF和TC是影響冠心病心力衰竭遠期預后的危險因素(P<0.05)。

綜上所述，與依折麥布聯合阿托伐他汀治療冠心病心力衰竭相比，依折麥布聯合瑞舒伐他汀降低病人血漿NT-proBNP水平及改善心功能療效更佳；兩種治療方式的不良反應發生率及遠期預后效果相當；聯合參考NT-proBNP、LVEF和TC指標可評估病人預后。由于本研究樣本量有限，今后需加大樣本量，進一步分析兩種聯合用藥方式及與其他聯合用藥或單獨用藥治療的臨床療效及遠期預后差異，以期為臨床提供更多的參考依據。