括號法在制藥行業中的應用

張翼 蔡健

（1 無錫合全藥業有限公司 江蘇 無錫 214000）

（2 江蘇省藥品監督管理局無錫檢查分局 江蘇 無錫 214000）

括號法（Bracketing）又稱分組法，是指在眾多要考察的參數中，按照一定的分類原則將考察對象分組，識別組內的極端狀態或最差條件，用極端狀態或最差條件下的實驗結果作為代表，推斷其他中間狀態實驗結果的方法。本文立足法規和行業指南，結合實際工作經驗，探討括號法在清潔驗證、穩定性研究以及滅菌工藝中的應用。

1. 括號法在清潔驗證中的應用

1.1 清潔驗證的法規要求

我國《藥品生產質量管理規范》（2010 年修訂）第八十四條規定：應當按照詳細規定的操作規程清潔生產設備。并規定，操作規程應使操作者能以可重現的、有效的方式對各類設備進行清潔。清潔方法的有效性和可重現性需要通過清潔驗證來評估和證明。

1.2 共線設備的清潔驗證

很多時候設備存在多品種共線生產的情況。鑒于藥品的特殊性，這種共線設備在品種切換過程中需要盡可能地排除前道生產品種殘留物對后續生產品種的影響。殘留物對后續生產的影響到底有多大、如何清潔才能達到我們可以接受的清潔標準、標準的制定是否經濟可行，這一系列的問題加上品種交叉生產時相互影響的多種可能性，使得評估確認的工作量非常巨大。這時候，如果采用括號法對需清潔的設備、采用的清潔方法、適用的清潔標準等多變量進行分組評估，用科學合理的方法簡化考察方案，可以大大減少多品種共線情況下清潔驗證的工作量。

1.3 括號法在清潔驗證中應用時的考量

括號法簡化設計的依據是對考察對象按類進行分組，類別的選定可以綜合考慮設備性質、殘留物的理化性質、清潔方法、殘留物的可接受日暴露劑量（Acceptable Daily Exposure,ADE）或允許日暴露劑量（Permitted Daily Exposure,PDE）、治療日劑量（Therapeutic Daily Dose,TDD）等條件。清潔驗證中通常運用的是括號法中的單邊法（single-ended bracket），即識別分組中的最差情況。

首先評估清潔方法或清潔程序，通過評估將清潔方法/ 程序分為不同類別。同一類別中的物質采用相同的方法清潔，這類物質往往具有相似的化學性質。例如，可分為水溶性物質、醇溶性物質、溶于丙酮的物質；同時也可根據需要，按照溶解度的不同分級制定特定的物質分組。

上述分組篩選主要考慮的是各品種的理化性質。作為特殊商品的藥品，還需要重點考察各品種的生物活性，故活性物質的殘留限度也是我們需要特別關注的條件，以使最終確定的清潔程序更具有科學合理性。

1.4 清潔驗證實例分析

下表是為某設備清潔驗證建立的一個參數列表[1]，詳見表1。

表1 某設備清潔驗證參數列表

其中：

a．清潔難易：由操作員工和主管根據問題答卷得出的平均數值

b. 溶解度[2]，見表2。

表2 溶解度參數列表

c.ADE/PDE，見表3。

表3 ADE/PDE 參數列表

d. 治療劑量(TDD)，見表4。

表4 治療劑量(TDD) 參數列表

如上表中所示，先將在該設備中生產品種所采用的清潔方法分為兩大類：Ⅰ和Ⅲ類。根據各品種的溶解度和清潔難易程度，評估出：Ⅲ類中最難清潔的為E 物質（溶解度2、清潔難易2.8），Ⅰ類中最難清潔的為H 物質（溶解度2、清潔難易2.6）。

在兩組中根據選定的最難清潔物質設計清潔方法時，均需要用該設備中活性最高的A 物質（ADE/PDE 4）來計算殘留限度。在某些時候，如果無法獲得ADE/PDE 值，則需要根據治療劑量等級活性最強的物質來計算，如本案例中的B 物質（治療劑量4）。

如果采用ADE/PDE4 或治療劑量4 計算出的限度太低，有的產品達不到，則應考慮將A 物質和B 物質單列為一組，或在專用設備中生產。組內剩下品種的限度再根據活性次強的物質（ADE/PDE3 或治療劑量3）來計算殘留限度。

2. 括號法的合理應用

括號法的應用不僅可以減少清潔驗證的次數，大大減少清潔驗證帶來的工作量，從管理角度來看，整合清潔程序，可以最大程度地減少多清潔程序來回轉換所帶來的人為失誤。當然，我們也要看到，統一的清潔方法往往不是各品種的最佳清潔方法，在應用的過程中不可避免地會消耗更多的能源。故如何平衡清潔驗證工作量，平衡能源和人工管理成本等各方面，需要我們在采用括號法制定清潔驗證方案時，能更科學合理地進行全面的評估。

2.1 括號法在穩定性研究中的應用

括號法在穩定性研究中的應用，主要是針對處方相同或相近的多規格藥品制劑，包括不同的制劑規格、不同包裝容器大小和/ 或不同裝量等情況。在穩定性研究中，括號法往往是采用的雙邊法（two-ended bracket）。

方案設計時選擇分組中的兩個極端條件，與完整設計方案一樣，在所有的時間點進行試驗。應用括號法進行穩定性研究的前提是極端條件下樣品的穩定性結果可以代表任何中間狀態樣品的穩定性[3]。如果無法證明被選擇的受試規格、容器尺寸和/ 或裝量確實處于極端狀態，則使用括號法簡化穩定性研究的方案就不適合。

表5 是括號法在穩定性研究中的一個應用實例。該實例為某制劑產品，有三個制劑規格和三種容器大小。應證明15ml 和500ml 高密度聚乙烯（HDPE）容器真正代表了極值。在此情況下，對于選定的每種組合批次，試驗方案均和在完整實驗方案一樣，在每個時間點進行試驗。

表5 括號法在穩定性研究中應用實例

2.2 括號法在濕熱滅菌工藝中的應用

濕熱滅菌是無菌產品生產過程中的重要環節。無菌保證的確認，可根據產品處方、包裝容器大小、灌裝體積、需滅菌的物品或滅菌時的裝載情況等進行分類，采用括號法以減少確認的工作量。

對不同處方的產品來說，在生物確認時可使用對微生物挑戰最具耐熱性的處方作為主溶液，可以代表微生物挑戰中耐熱性較低的處方產品；或考慮處方的物理特性，采用粘度最大的處方代表粘度相對較小的處方產品[4]。又如，當采用同樣滅菌參數時，最大容器的最大裝量和最小容器的最小裝量驗證結果可以代表其他中間規格品種的驗證。另外，還可以用最難滅菌的物品來代表較易滅菌的物品，如相同材料、直徑、管壁厚度以及相同的旋轉方向和包扎方式的待確認管子，如果長度不同，則可用選用最長的管子作為此類考察對象的最差情況等。

從上述介紹可以看出，在括號法的應用中非常重要的一點是需要進行合適的分類。同時，在多參數條件下，如何科學評估分類的極端條件或最差情況至關重要。在日常工作中，我們可以借鑒括號法的實驗篩選原理，綜合評估方法引入的合理性，使括號法的應用更加科學高效。