單用阿維A 及聯(lián)合環(huán)孢素治療泛發(fā)性膿皰型銀屑病的回顧性觀察

李芳谷，蔡川川，王潔娣，陳 蕾，葉巧園

（1.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科，廣東 湛江 524000；2.廣東醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院皮膚病學(xué)教研室，廣東 湛江 524000）

泛發(fā)性膿皰型銀屑病（GPP）僅占銀屑病所有臨床類型的1.8%，是嚴(yán)重的、可致命的銀屑病亞型，具有起病急、周期性反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)[1]。GPP 好發(fā)于青壯年，臨床治療困難，主要以系統(tǒng)用藥為主，一線治療包括阿維A、環(huán)孢素A、甲氨蝶呤等[2]。阿維A是銀屑病治療的首選藥物，但該藥起效慢，治療GPP效果不如尋常型銀屑病（PV）[3]。本研究主要探討單用阿維A 及聯(lián)合環(huán)孢素治療泛發(fā)性膿皰型銀屑病的臨床效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014 年1 月～2019 年1 月廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的GPP 患者84 例臨床資料。根據(jù)治療方法的不同分為3 組，阿維A組28 例，男18 例，女10 例，年齡（18 ～53）歲，平均（32.26±4.28）歲；環(huán)孢素組28 例，男17 例，女11 例，年齡（18 ～53）歲，平均（32.26±4.28）歲；聯(lián)合用藥組28 例，男15 例，女13 例，年齡（18 ～53）歲，平均（32.26±4.28）歲。對(duì)比三組基線資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可對(duì)比分析。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合GPP 診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4]；② 伴有不同程度發(fā)熱、紅斑、無菌性膿皰等癥狀；③ 皮損面積及嚴(yán)重程度指數(shù)評(píng)分在（8 ～12）分；④ 皮膚活檢病理證實(shí)膿皰型銀屑病。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 合并高血壓或嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病；② 近期接受其他免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素藥物者；③ 妊娠或哺乳期患者；④ 排除藥物過敏者及AGEP 等藥物反應(yīng)患者。

1.3 方法 患者入院后均接受支持預(yù)防等治療，阿維A 組采用阿維A 膠囊（重慶華邦制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010126，規(guī)格：10mg）治療，初始劑量為（0.75 ～1.0）mg/（kg·d），1 次/d，持續(xù)治療2周后若治療無效，根據(jù)實(shí)際情況增加藥物劑量，若皮損消失面積＞90%，逐漸減少用量，直至停藥，若出現(xiàn)明顯異常或嚴(yán)重不良反應(yīng)立即停藥；環(huán)孢素組服用環(huán)孢素軟膠囊（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10960122，規(guī)格：25mg）治療，初始劑量為5mg/（kg·d），2 次/d，持續(xù)治療2 周后減量，每2周減少0.5mg/（kg·d），直至1.5mg/（kg·d），維持治療4 周后以每4 周0.5mg/（kg·d）減量至0.5mg/（kg·d），再維持治療4 周；聯(lián)合組聯(lián)合使用阿維A和環(huán)孢素治療，藥物使用劑量和時(shí)間與上述相同。于患者出院后隨訪6 個(gè)月，觀察其遠(yuǎn)期療效。

1.4 觀察指標(biāo) 對(duì)比兩組臨床療效、起效時(shí)間與皮損消退時(shí)間以及用藥安全性。① 療效標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)皮損變化以及PASI 評(píng)分[5]判斷臨床療效。治愈：皮損消退面積≥90%，體溫恢復(fù)正常，PASI 評(píng)分＜3分。顯效：皮損消退面積≥70%，體溫恢復(fù)正常，PASI 評(píng)分＜5 分。有效：皮損消退面積≥25%，偶有發(fā)熱，PASI 評(píng)分＜7 分。無效：皮損變化不明顯，持續(xù)發(fā)熱，PASI 評(píng)分無變化。總有效率=（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。② 記錄三組患者使用藥物后起效時(shí)間、皮損消退時(shí)間。③ 記錄三組患者疾病復(fù)發(fā)率以及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0 軟件處理，計(jì)量資料以（±s）表示，組間用非獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量采用重復(fù)測(cè)量的方差分析，計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 聯(lián)合組臨床總有效率高于阿維A組、環(huán)孢素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.261，P＜0.05），詳見表1。

2.2 起效時(shí)間和皮損消退時(shí)間 阿維A 組、環(huán)孢素組、聯(lián)合組起效時(shí)間分別為（6.12±2.06）d、（4.32±2.26）d、（3.04±2.25）d；皮損消退時(shí)間分別為（14.56±4.73）d、（12.28±3.86）d、（7.04±2.13）d。聯(lián)合組起效時(shí)間和皮損消退時(shí)間低于阿維A 組、環(huán)孢素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 三組臨床療效對(duì)比（n，%）

2.3 復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng) 隨訪6 個(gè)月，聯(lián)合組復(fù)發(fā)率低于阿維A 組及環(huán)孢素組。不良反應(yīng)發(fā)生率與阿維A 組和環(huán)孢素組對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.215，P＞0.05），詳見表2。

表2 三組復(fù)發(fā)率與不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比（n，%）

3 討論

GPP 為非肢端皮膚上的原發(fā)性、無菌性、肉眼可見的膿皰（不包括僅限于銀屑病斑塊的膿皰），伴或不伴全身性炎癥，伴或不伴尋常型銀屑病（PV），復(fù)發(fā)（＞1 次發(fā)作）或持續(xù)（＞3 個(gè)月）狀態(tài)。最新研究發(fā)現(xiàn)，GPP 和PV 不僅臨床表現(xiàn)不同，其對(duì)藥物的反應(yīng)不同，在遺傳水平上也不一致[6]。臨床治療PV 首選藥物阿維A，但該藥物起效慢，治療GPP 時(shí)效果不佳，且GPP 部分特殊患病人群如育齡期女性、兒童無法耐受阿維A 的治療，導(dǎo)致臨床療效較低，因此，GPP 迫切需求新的治療方案。

環(huán)孢素初始應(yīng)用主要是在器官移植中，是臨床預(yù)防和治療器官、組織發(fā)生排斥反應(yīng)的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，近年來作為一線藥物用于治療難治性銀屑病[7]。本研究顯示，聯(lián)合組臨床療效高于單獨(dú)用藥，起效時(shí)間與皮損消退時(shí)間短于單獨(dú)用藥，表明聯(lián)合用藥效果顯著，可快速降低患者體溫，消除皮損。分析其原因在于，環(huán)孢素不僅抑制T 細(xì)胞活化，減少炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，還控制銀屑病的角質(zhì)形成細(xì)胞異常增殖及細(xì)胞因子的釋放，結(jié)合阿維A 抑制上皮細(xì)胞異常增殖、分化，促進(jìn)角質(zhì)溶解和正常角化過程，使銀屑病表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的有絲分裂活動(dòng)顯著減少，從而加快患者皮損消退時(shí)間[8]。阿維A 的常見不良反應(yīng)包括肝毒性、高脂血癥等，環(huán)孢素的不良反應(yīng)主要有腎毒性、高血壓、胃腸道反應(yīng)等，兩者聯(lián)合用藥可以增加血漿脂質(zhì)[9]。本研究顯示，聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率與阿維A 組、環(huán)孢素組無明顯差異，表明聯(lián)合用藥不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)，同時(shí)，隨著藥物劑量的減少，不良反應(yīng)逐漸消失，表明環(huán)孢素聯(lián)合阿維A 治療泛發(fā)性膿皰型銀屑病安全性較高。

綜上所述，聯(lián)合使用阿維A 與環(huán)孢素治療泛發(fā)性膿皰型銀屑病療效更好，起效速度快，縮短皮損消退時(shí)間，且未明顯增加不良反應(yīng)，安全性較高。