飛行人員淋巴瘤的診治及航空醫學鑒定

飛行人員淋巴瘤發病率低、類型多樣、危險程度不一、療效差異大，國內缺乏細化的航空醫學鑒定原則。本研究將1993年10月—2019年12月因淋巴瘤在空軍特色醫學中心住院的12例飛行人員的病例資料及醫學鑒定結果進行分析，為該類飛行人員的臨床診治及醫學鑒定提供幫助。

1 對象與方法

1.1 對象 選取1993年10月—2019年10月在我中心收治的12例飛行人員淋巴瘤患者，一般情況詳見表1。

1.2 方法 ①診斷：對淋巴結或可疑腫物手術切除或部分切取活檢，或內鏡下活檢，切取困難時行B超引導下穿刺活檢明確診斷。②分期及危險度分層：所有患者行影像學檢查：CT、MRI、PET-CT，對可疑胃腸道受侵的患者行胃鏡、腸鏡檢查；所有患者行骨髓象檢查，2010年后加入流式細胞術檢測微小殘留病變、PCR檢測T細胞受體、免疫球蛋白重鏈基因重排。采用Ann Arbor分期系統將淋巴瘤分為Ⅰ～Ⅳ期[1]；有無全身癥狀分為A和B：A為無癥狀，B有如下癥狀：不明原因的發熱（＞38 ℃）、消瘦（6個月體質量減輕10%以上）、盜汗；采用國際預后指數（IPI）評分進行危險度分層（低危、中低危、中高危及高危）[1]。對于彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）2016年后增加熒光原位雜交技術檢測BCL-2、BCL-6及myc重排，確定是否為雙打擊淋巴瘤（double hit lymphoma，DHL）（存在myc與BCL-2或BCL-6基因重排），或三打擊淋巴瘤（triple hit lymphoma，THL）（myc、BCL-2、BCL-6均存在基因重排）[2]。③治療：2例早期霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）采用ABVD方案化療4療程及受累野放療（IFRT）30～36 Gy；非霍奇金淋巴瘤（non Hodgkin's lymphoma，NHL）采用化療，一線化療方案有CHOP方案（表阿霉素、環磷酰胺、長春地辛、潑尼松）或CHOP樣方案，如CNOP方案（米托蒽醌替代表阿霉素），EPOCH方案（足葉已甙、環磷酰胺、表阿霉素、長春地辛、潑尼松）化療，一線方案效果欠佳，更換二線方案如ICE方案（異環磷酰胺、卡鉑、足葉已甙）等，有骨髓累及采用急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）方案VDLP（長春地辛、柔紅霉素、左旋門冬酰胺酶、潑尼松）。DLBCL、濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）采用利妥昔單抗聯合化療。對于侵襲性高、分期晚（Ⅲ～Ⅳ期）、預后差的患者，上述治療達到完全緩解（complete remission，CR）或部分緩解（partial remission，PR）后予自體造血干細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，AHSCT），有殘留病灶、縱膈巨大包塊者予IFRT 30～40 GY。結外NK/T細胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKTCL）鼻型采用化療、IFRT（50～56 GY）、AHSCT。

1.3 航空醫學鑒定標準 依據我國空軍飛行人員體格檢查標準：難以治愈的淋巴瘤飛行不合格[3]。對于早期發現、療效佳、無病生存的患者予以個別評定[3-4]。

2 結果

2.1 飛行人員惡性淋巴瘤臨床特征及病理分類 常見的臨床特征：9例患者有淺表淋巴結腫大，4例患者有深部淋巴結腫大，骨髓侵犯3例，脾臟侵犯2例，鼻腔、扁桃體、肺部侵犯各1例，5例伴有全身癥狀。病理分類：12例淋巴瘤患者中HL 2例（混合細胞型、結節硬化型各1例），NHL 10例。NHL中DLBCL 5例，間變大細胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）2例包括淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）陰性（即ALK-）及ALK陽性（即ALK+）ALCL各1例，ENKTCL鼻型、FL 3級（向彌漫大B細胞淋巴瘤轉化）、B淋巴母細胞淋巴瘤（B cell lymphoblastic lymphoma，B-LBL）各1例。

表1 12例患淋巴瘤飛行人員臨床資料

2.2 治療結果及轉歸 2例HL患者分屬于Ⅰ期及Ⅱ期預后良好組，經化療4療程+IFRT，現已無復發生存（recurrence-free survival，RFS）16個月及23個月；10例NHL患者中，6例Ⅰ～Ⅱ期患者（4例DLBCL，NK/T細胞淋巴瘤、FL 3級各1例）經化療±IFRT±AHSCT，已R FS 21～282個月（平均131個月）；1例Ⅲ期ALK+ALCL患者接受6療程化療后已RFS 18個月；死亡3例（表1）。例1為DLBCL伴骨髓侵犯Ⅳ期B接受一線、二線方案化療均效果欠佳，疾病進展，帶瘤生存8個月，死于原發病；例7為B-LBL Ⅳ期B經CHOP方案化療4療程，AHSCT 3次達CR，5年10個月出現肺轉移，再經化療（Hyper-CVAD等方案）、AHSCT，無效，肺部病變進展死亡，疾病復發后帶瘤生存14個月；例8 ALK-ALCL Ⅳ期B采用一線、二線方案多療程化療無效，骨髓、脾臟浸潤，縱膈巨大包塊無消退，疾病進展，腫瘤壓迫窒息死亡，帶瘤生存4個月。

2.3 醫學鑒定結論 9例RFS的患者中，2例DLBCLⅠ期患者分別于結束治療195、282個月特許飛行，3例暫時飛行不合格，4例飛行不合格（表1）。

3 討 論

淋巴瘤是常見的血液系統惡性腫瘤之一，病理類型繁復，異質性大，分為HL與NHL兩大類，HL占淋巴瘤的9%～10%，預后相對較好，NHL占淋巴瘤的90%左右，多數預后較差。淋巴瘤的預后與病理類別、臨床分期、累及器官、年齡、一般狀況等密切相關。根據不同病理類型，治療方案也不盡一致。本組2例HL，病理類型分別為混合細胞型及結節硬化型，發病時均為早期預后良好組，經ABVD方案化療及IFRT，均已RFS 1年余。DLBCL占NHL的30%～40%[5]，是最常見的侵襲性淋巴瘤。本組10例NHL中5例均為DLBCL。DLBCL按腫瘤細胞來源分為：活化B細胞（activated B cell，ABC）型及生發中心B細胞（germinal center B cell，GCB）型[2]，前者預后更差。例1為DLBCL ABC型，發病時即為Ⅳ期B（伴骨髓侵犯），采用一線、二線多種方案化療均無效，死于原發病。在DLBCL中5%～12%存在MYC重排[6]，與BCL-2或（和）BCL-6重排常同時發生，即DHL或THL，具有高侵襲性，預后差[2]，本組例3為DLBCLⅡ期B伴myc和BCL-2重排的DHL患者，接受5個療程利妥昔單抗聯合化療、AHSCT、IFRT、利妥昔單抗維持治療，已RFS 17個月。總體來說，通過標準一線治療，DLBCL 5年總生存率（overall survival，OS）可達60%～70%[5]。但仍有約40%為復發難治淋巴瘤[7]，通常解救方案化療聯合AHSCT使其獲益。FL也是一組異質性B細胞淋巴瘤，分為FL 1級、2級、3A及3B，FL 1～2級及FL 3A被認為是惰性淋巴瘤，而FL 3B及FL 3級向DLBCL轉化屬于侵襲性淋巴瘤，通常采用R-CHOP方案化療，5年OS可達90%，與FL 3A級差異無統計學意義[8]。例5系FL 3級向DLBCL轉化Ⅱ期A低危，經R-CHOP方案6個療程化療，已RFS 76個月。原發系統性ALCL為侵襲性T細胞淋巴瘤，占NHL2%，分為ALK+ALCL及ALK-ALCL，前者預后明顯好于后者，5年OS分別為70%～90%、40%～60%，AHSCT可使ALK-ALCL患者生存獲益[9]。本組中ALK-及ALK+患者各1例，例4系ALK+ALCL Ⅲ期B患者，停化療后已RFS14個月，例8系ALK-ALCL Ⅳ期B患者，多療程化療無效死亡。淋巴母細胞淋巴瘤系高侵襲性淋巴瘤，分為T淋巴母細胞淋巴瘤及B-LBL，采用ALL樣化療方案以及大劑量化療聯合造血干細胞移植可明顯改善預后[10-11]。例7系B-LBLⅣ期B，采取多療程化療以及3次AHSCT，但5年10個月后復發，再予化療及AHSCT，疾病進展死亡。ENKTCL鼻型系高侵襲性淋巴瘤，含門冬酰胺酶化療聯合放療明顯改善患者預后，5年OS及無病生存率達到84.9%及76.2%[12]。例9 ENKTCL鼻型Ⅱ期A中低危，經過化療、IFRT、AHSCT，已RFS 152個月。

關于飛行人員淋巴瘤的航空醫學鑒定，難以治愈的淋巴瘤患者飛行不合格[3]。近20年淋巴瘤診療水平提高較快，長期生存率明顯提高，從而對航空醫學鑒定工作提出了挑戰。特許飛行為淋巴瘤患者結束治療后繼續飛行提供了可能性。關于淋巴瘤患者，美國《空軍特許飛行指南》[13]規定：對于本科培訓階段的飛行員、領航員以及未經訓練的現役飛行軍官、非現役飛行人員、飛行地面控制、航天和火箭操作人員如果CR、無癥狀、具有良好預后，在完成治療5年后可考慮特許飛行。對于經過訓練的現役飛行軍官、非現役飛行人員、空中交通管制、飛行地面控制、航天和火箭操作人員如果CR、無癥狀、具有良好預后，在完成治療6個月后可考慮特許飛行。戰斗機飛行員作為例外，如果接受博來霉素治療，要求在完成治療12個月后方可特許飛行，未接受的6個月后可特許飛行[14]。美國《海軍航空醫學特許飛行指南》規定：HL Ⅰ期及Ⅱ期A患者結束治療2年無復發證據可特許飛行；Ⅱ期B～Ⅳ期B患者結束治療5年無復發證據可特許飛行；NHL患者CR 5年后可特許飛行[14]。飛行人員常見病診治及鑒定建議：結束治療5年無復發風險，不存在治療相關不良反應，可考慮特許飛行[4]。本組9例RFS患者中僅2例早期低危患者予特許飛行，放飛率較低，受多方面因素影響，但主要因素有結束治療后地面觀察時間較長、患者年齡較大、個人放棄飛行意愿。例4為飛行學員，學院予終止本科飛行培訓改為地勤。筆者認為，對于早期、低危、惡性程度低的CR患者結束治療1～2年，體檢合格，可考慮限制性飛行合格，如雙座機飛行，從飛行安全角度出發，增加每年體檢次數至6個月1次，航醫給予密切觀察。總之，對于淋巴瘤患者飛行鑒定切忌“一刀切”，應根據淋巴瘤分類、分期、危險度分層、療效、復發的風險、是否存在治療相關不良反應、飛行機種、飛行職責、飛行經驗、個人意向等進行綜合評定。