高齡老年非瓣膜性房顫患者應(yīng)用新型口服抗凝藥物的情況分析

隨著世界人口老齡化加劇，老年人隨著年齡增長竇房結(jié)逐漸纖維化，竇房結(jié)功能退行性減退，房顫的發(fā)病人數(shù)在明顯增加，年齡是導(dǎo)致心房纖顫發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，房顫的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，房顫已成為高齡人群最重要的發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)因素。房顫導(dǎo)致的缺血性卒中，在病死率、殘疾率、復(fù)發(fā)率和疾病負(fù)擔(dān)方面遠(yuǎn)超過其他非心源性卒中。房顫是一種常見的心律失常，使患者心房失去了有效的收縮和舒張，心臟泵血功能惡化，房室結(jié)對快速心房激動(dòng)的遞減傳導(dǎo)，引起心室極不規(guī)則，因此心室率紊亂、心功能受損和心房附壁血栓形成是房顫病人的主要病理特點(diǎn)[1]。國外數(shù)據(jù)顯示，60～70歲人群的房顫患病率為3.7%～4.2%，80歲及以上高齡人群房顫患病率高達(dá)10%～17%[2]。國內(nèi)臨床發(fā)現(xiàn)高齡老年患者，在≥80歲的人群中高達(dá)7.5%[3]。臨床上心房顫動(dòng)尤其伴有長RR間期的房顫患者血栓幾率增加，房顫導(dǎo)致腦卒中病死率增加。所以有效預(yù)防血栓形成，特別是預(yù)防腦卒中的發(fā)生，是目前迫切解決的問題。由于心力衰竭、高血壓病、年齡、糖尿病等各種慢性疾病作為潛在危險(xiǎn)因素的影響，這就加大了監(jiān)測抗凝的強(qiáng)度與出血風(fēng)險(xiǎn)評估的難度[4]。筆者討論高齡老年非瓣膜性房顫患者應(yīng)用新型抗凝藥物在臨床的重要性，探討傳統(tǒng)抗凝藥物如華法林和新型口服藥物對房顫患者治療的療效和綜合評價(jià)。

1 高齡老年房顫患者在抗凝治療中的獲益

老年房顫患者的治療原則轉(zhuǎn)復(fù)、控制心室率、抗凝治療3種方法。①轉(zhuǎn)復(fù)：房顫轉(zhuǎn)復(fù)困難且抗心律藥不良反應(yīng)大，老年人肝腎功能下降，盡量減少藥物的攝入來減少不良事件的發(fā)生。房顫轉(zhuǎn)復(fù)及維持竇性心律困難，并且影響因素較多，對此不多加討論。②控制心室率：持續(xù)性房顫患者選擇適當(dāng)控制心室率和預(yù)防血栓栓塞，預(yù)后與經(jīng)復(fù)律后維持竇性心律者并無顯著差別，尤其適用于高齡老年房顫患者[3]。③抗凝治療：老年房顫患者具有更高的卒中風(fēng)險(xiǎn)及致死率和致殘率，未抗凝患者再發(fā)房顫相關(guān)的缺血性卒中及短暫性腦缺血發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)很高，高齡患者更為顯著[2，5-7]。永久性的房顫患者需要長期服用藥物，藥物種類的選擇成為預(yù)防血栓與出血的關(guān)鍵因素。房顫患者的栓塞發(fā)生率較高，對于非瓣膜病房顫患者，CHADS2-VASc評分≥2的患者發(fā)生血栓栓塞危險(xiǎn)性較高，如無禁忌證需抗凝治療。抗凝治療使凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）維持在2.0～3.0能安全而有效預(yù)防腦卒中發(fā)生，但高齡老年房顫患者抗凝治療強(qiáng)度凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值INR維持在1.5～2.5更安全些，故老年房顫患者早期積極的抗凝治療十分重要[8]。盡管高齡老年房顫患者抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)更高，但無論CHADS2-VASc評分1～2分還是＞3分，接受抗凝治療的無事件生存率均高于未抗凝治療者，在治療效果上更有優(yōu)勢。

2 高齡老年慢性房顫患者抗凝治療現(xiàn)狀及風(fēng)險(xiǎn)

在非瓣膜性房顫患者每年發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)是非房顫患者的2～7倍[9]。有效預(yù)防血栓形成，預(yù)防腦卒中的發(fā)生，無論從患者還是醫(yī)師角度都是受益的。慢性房顫合并高齡、高血壓、心臟增大、心功能低下、糖尿病、有腦卒中史等高危因素患者應(yīng)長期應(yīng)用華法林預(yù)防栓塞并發(fā)癥，但是在臨床上長期應(yīng)用華法林也存在許多問題。華法林的抗凝血治療窗窄，劑量個(gè)體差異大難以掌握，發(fā)生作用比較遲緩，需要定時(shí)監(jiān)測INR，患者極不方便，出血發(fā)生率高，其藥理作用容易受多因素影響如藥物、食物。因此，患者口服華法林的耐受性、依從性差。盡管有明確的用藥指南，大量患者并沒有應(yīng)用或沒有正確應(yīng)用華法林，并且存在出血傾向等抗凝血禁忌證的患者則無法獲益。但華法林不良反應(yīng)是有出血的風(fēng)險(xiǎn)，且需要監(jiān)測。近年來隨著臨床藥物不斷的升級與大量試驗(yàn)的進(jìn)行，新型口服抗凝藥（noval oral anticoagulants，NOAC）如阿哌沙班、達(dá)比加群酯等藥物成為房顫患者的福音。NOAC使用無需監(jiān)測凝血指標(biāo)，可以盡量減少出血事件的發(fā)生。對于預(yù)防房顫血栓栓塞上香豆素類抗凝劑華法林因治療窗較窄、起效慢，個(gè)體差異較大，食物及藥物相互作用影響多，劑量調(diào)整依賴實(shí)驗(yàn)室檢測等問題，在臨床應(yīng)用上受到較大限制[10]，相關(guān)研究顯示，我國房顫患者口服抗凝藥物治療的人數(shù)僅有11.2%[11]，而歐洲國家使用華法林進(jìn)行治療的比例為63.9%，使用抗血小板進(jìn)行治療的比例則為27.1%。因而盡管目前研究表明抗凝治療獲益在老年人群中更為明顯，但老年房顫患者同時(shí)也面臨著更高的抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)，因此在抗凝治療中，需要更加充分的權(quán)衡卒中與出血風(fēng)險(xiǎn)，謹(jǐn)慎選擇合理抗凝治療方案。

3 傳統(tǒng)抗凝藥物在高齡老年房顫患者中的應(yīng)用情況

臨床使用中，傳統(tǒng)抗凝藥物主要為肝素和香豆素類抗凝劑。肝素包括普通肝素、低分子肝素等；香豆素類包括雙香豆素和華法林等。雙香豆素目前臨床應(yīng)用較少，經(jīng)典的口服抗凝藥物為華法林。華法林為維生素K拮抗藥，是通過抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ的羧化而達(dá)到抗凝目的。臨床研究顯示，華法林平均治療達(dá)標(biāo)時(shí)間約為57%，然而該指標(biāo)需≥70%才能達(dá)到有效抗凝治療的效果華法林可使房顫患者發(fā)生卒中的相對風(fēng)險(xiǎn)降低62%，病死率降低25%[12]。

因?yàn)槔夏昊颊咚幬锎x速度減慢，血漿半衰期延長，腎小球?yàn)V過率減少，可使藥物在體內(nèi)蓄積，增強(qiáng)藥物效力。并且隨著年齡增高，肝腎功能減弱，凝血因子合成減少，維生素K吸收障礙，因此使用抗凝血藥物存在自發(fā)性出血風(fēng)險(xiǎn)[13]。因此，抗凝藥物華法林使用中，會(huì)出現(xiàn)游離華法林血藥濃度升高，出血風(fēng)險(xiǎn)增加的情況，從而限制了華法林在老年房顫患者中的使用情況。

華法林的抗凝血治療窗窄，劑量個(gè)體差異大難以掌握，發(fā)生作用比較遲緩，需要定時(shí)監(jiān)測INR，患者極不方便，出血發(fā)生率高，其藥理作用容易受多因素影響如藥物、食物。因此，患者口服華法林的耐受性、依從性差。盡管有明確的用藥指南，大量患者并沒有應(yīng)用或沒有正確應(yīng)用華法林，并且存在出血傾向等抗凝血禁忌證的患者則無法獲益。

4 新型口服抗凝藥在高齡老年房顫患者中的應(yīng)用情況及前景

目前新型抗凝藥物，可阻斷凝血瀑布中某一項(xiàng)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，從而達(dá)到抗凝療效，新型抗凝藥物在治療過程中不需要常規(guī)檢測凝血功能，大出血與華法林相仿，便于患者長期服用[14]。除此之外，華法林因?yàn)樗呐R床應(yīng)用局限性，給這種新型藥物的研究提供了肥沃的土壤。亦有多項(xiàng)研究報(bào)道了立伐沙班與華法令應(yīng)用于房顫患者腦卒中的療效[15-16]。

臨床中常用的新型抗凝藥物包括直接凝血酶抑制劑，如達(dá)比加群酯；直接凝血酶Xa因子抑制劑，如利伐沙班、阿哌沙班和依托沙班等。達(dá)比加群酯在胃腸道吸收后轉(zhuǎn)化為具有抗凝活性的達(dá)比加群，達(dá)比加群與凝血酶結(jié)合，通過阻斷凝血酶將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，從而發(fā)揮抗凝效果。達(dá)比加群酯口服后，可迅速被胃腸道吸收，血漿濃度峰值在2 h內(nèi)達(dá)到，半衰期為12～14 h，腎功能不全半衰期可延長，80%由腎臟代謝。不經(jīng)過肝細(xì)胞P450代謝，藥物相互作用少。與華法林相比，達(dá)比加群酯具有血漿濃度穩(wěn)定，較少的藥物-食物相互作用，并且無需監(jiān)測INR，對于老年人和腎功能損害，只需調(diào)整劑量，出血風(fēng)險(xiǎn)相對較低。

對于高齡老年患者，藥物代謝速度和藥物分布發(fā)生變化，如藥物代謝速度減慢，血漿半衰期延長，腎小球?yàn)V過率降低，均會(huì)影響新型口服抗凝藥物在老年患者體內(nèi)的變化。如：達(dá)比加群酯80%經(jīng)過腎臟清除，利伐沙班為33%，阿派沙班為27%，依度沙班為50%，給藥時(shí)需密切監(jiān)測老年腎功能情況調(diào)整用藥劑量。ESC推薦：當(dāng)肌酐清除率（Ccr）為30 ml/min≤Ccr＜50 ml/min時(shí)，達(dá)比加群酯劑量為110 mg bid，當(dāng)肌酐清除率Ccr＜30 ml/min 時(shí)禁用達(dá)比加群酯，年齡≥80 歲的患者使用達(dá)比加群酯劑量為110 mg bid；美國FDA推薦：當(dāng)Ccr＜30 ml/min時(shí)，達(dá)比加群酯劑量為75 mg bid。非瓣膜病房顫患者利伐沙班常規(guī)計(jì)量為20 mg qd，當(dāng)15 ml/min≤Ccr＜50 ml/min 時(shí)，減量為15 mg qd。阿派沙班用于非瓣膜病房顫患者的常規(guī)計(jì)量為5 mg bid，當(dāng)年齡≥80 歲，體質(zhì)量≤60 kg、Ccr≥133 μmol/L中2項(xiàng)使用計(jì)量調(diào)整為2.5 mg bid[17]。

針對高齡老年房顫患者理想的抗凝藥物應(yīng)有便利、快速的給藥方式，同時(shí)治療窗寬，高效、不良反應(yīng)低，藥/食相互作用少，可用于肝腎功能異常患者，無需常規(guī)監(jiān)測和頻繁的劑量調(diào)整，有可利用的拮抗藥，因此近十年來，國內(nèi)外陸續(xù)上市了數(shù)種NOACs，具有無需監(jiān)測，治療窗寬，安全性高等特點(diǎn)，逐漸代替華法林的抗凝地位。薈萃分析表明，新型口服抗凝藥物利伐沙班與華法林相比，可使房顫病人發(fā)生卒中及系統(tǒng)性栓塞危險(xiǎn)下降12%[18]。但新型抗凝藥物普遍價(jià)格較貴，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，影響患者治療效果。也有研究顯示，新型抗凝藥在老年非瓣膜病房顫患者中的應(yīng)用總體安全有效，但是遠(yuǎn)期療效和長期安全性還需要進(jìn)一步評價(jià)。

綜上所述，在臨床上高齡房顫患者是腦卒中的高危人群，使用抗凝藥物治療前應(yīng)對血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分評估，把INR控制在1.6～2.6的藥物抗凝劑量應(yīng)該是相對安全、有效的。根據(jù)專家治療共識對CHADS2評分≥2分NVAF患者血栓栓塞一級預(yù)防試驗(yàn)薈萃分析表明，抗凝治療使缺血性腦卒中的相對危險(xiǎn)度降低64%[19]。在現(xiàn)有的資料當(dāng)中對NOAC的療效是給予肯定的態(tài)度。相關(guān)的研究表明，對房顫患者采用有效的抗凝治療，可以降低血栓栓塞并發(fā)癥的發(fā)生率[20]；而對于已經(jīng)發(fā)生過血栓栓塞并發(fā)癥的房顫患者來說，抗凝治療對其意義更為重大。患者盡管華法林有很多臨床應(yīng)用限制，但是對于經(jīng)濟(jì)條件相對不發(fā)達(dá)地區(qū)，相對于價(jià)格昂貴的新型口服抗凝藥物，華法林更有患者依從性，如果進(jìn)行嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測，它可能成為最理想的房顫患者預(yù)防血栓的藥物。當(dāng)然不排除NOAC未來未必不能成為最好的選擇。NOAC在臨床上的應(yīng)用還有待進(jìn)一步的研究。