中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值、血小板-淋巴細(xì)胞比值對(duì)預(yù)測(cè)晚期非小細(xì)胞肺癌患者化療療效及預(yù)后的意義

肺癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤，絕大多數(shù)是非小細(xì)胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）[1]。肺癌因起病隱匿，大部分患者確診時(shí)已為晚期，失去手術(shù)治療的機(jī)會(huì)。即使是早期肺癌，患者接受根治性手術(shù)治療后仍有40%復(fù)發(fā)的可能性[2]。雖然目前針對(duì)肺癌治療藥物及方法眾多，但肺癌患者5年生存率不及20%[3]。所以加強(qiáng)對(duì)肺癌預(yù)后影響因素的研究，對(duì)于制定個(gè)體化系統(tǒng)性治療方案，改善患者生存有積極的影響。機(jī)體的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)參與了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[4]。中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）、血小板-淋巴細(xì)胞比值（platelet lymphocyte ratio，PLR）可反映機(jī)體的炎癥水平。多項(xiàng)研究表明，NLR和PLR在多個(gè)實(shí)體瘤中與患者預(yù)后有關(guān)，如胃癌[5]、結(jié)直腸癌[6]、NSCLC[7]等。并且有研究報(bào)道，術(shù)前檢測(cè)NLR、PLR水平，對(duì)早期NSCLC患者術(shù)后復(fù)發(fā)有一定預(yù)測(cè)作用[8]。但NLR、PLR及其動(dòng)態(tài)變化對(duì)晚期NSCLC患者化療療效及預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值的報(bào)道較少。本研究回顧性分析94例晚期NSCLC患者基線時(shí)、化療2周期后外周血NLR、PLR水平，評(píng)估NLR、PLR及其動(dòng)態(tài)變化對(duì)晚期NSCLC患者化療療效及預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值及意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 回顧性分析空軍特色醫(yī)學(xué)中心2012年1月—2016年12月間腫瘤科收治的94例NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)診斷為不可手術(shù)切除的ⅢB期或Ⅳ期NSCLC，未接受過(guò)放療化療，表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）均為陰性。②體力狀況評(píng)分（PS）0～2分。③所有患者治療方案：以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，化療前均進(jìn)行常規(guī)體格檢查，必須包括血常規(guī)、肝腎功能及相關(guān)影像學(xué)檢查以備評(píng)估療效等，每化療2周期復(fù)查1次，評(píng)估療效。④臨床及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療開始前1個(gè)月有感染史；②合并自身免疫性疾病者；③有血液系統(tǒng)疾病者；④化療引起嚴(yán)重骨髓抑制者（Ⅱ度以上骨髓抑制）；⑤治療開始前2周內(nèi)攝入非甾體抗炎藥物或類固醇藥物者；⑥合并2種及以上惡性腫瘤者；⑦缺乏完整的我中心檢驗(yàn)科血常規(guī)結(jié)果、未進(jìn)行定期療效評(píng)估者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 療效評(píng)價(jià)及隨訪 本研究近期療效評(píng)估遵循實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版[9]，近期療效評(píng)估包括：完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）；遠(yuǎn)期療效包括總生存期（overall survival，OS）。OS定義為從疾病確診到因任何原因死亡的時(shí)間或隨訪截止時(shí)間，所有患者出院后采用門診或電話的方式進(jìn)行隨訪，隨訪截止2019年4月20日。

1.3 資料收集 本研究所涉及的患者的臨床病理資料包括：病理類型、吸煙狀況、分期、基線時(shí)及化療2周期后中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)，計(jì)算NLR、PLR的值，計(jì)算方法如下：NLR=外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、PLR=外周血血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。NLR、PLR高低界定標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)取該組數(shù)據(jù)中位數(shù)[8，10]，其中NLR中位數(shù)為3.88，PLR中位數(shù)為185.7。

1.4 觀察指標(biāo) 本研究觀察的指標(biāo)包括：①基線時(shí)、2周期化療后患者的NLR、PLR水平，分別記錄為NLR0、PLR0、NLR2、PLR2；②2周期化療療效（CR、PR、SD、PD）；③患者的OS。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以±s表示；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。若出現(xiàn)理論頻數(shù)＜5時(shí)，采用Fisher確切概率法；采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，采用COX回歸研究臨床病理因素對(duì)晚期NSCLC患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 94例中男74例，女20例；年齡40～84歲，中位年齡59歲，其中年齡≥59歲患者44例，年齡＜59歲患者50例；ⅢB期患者30例，Ⅳ期患者64例；34例鱗癌患者，60例腺癌患者；2周期化療后療效評(píng)估未出現(xiàn)CR患者，PR患者50例；SD患者28例，PD患者16例。

2.2 NLR、PLR及其動(dòng)態(tài)變化與各臨床病理之間的關(guān)系 94例晚期NSCLC患者，NLR0在0.95～16.70之間，中位數(shù)為3.88；PLR0在77.73～650.00之間，中位數(shù)為185.70。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，NLR0、PLR0患者病理類型相關(guān)（P＜0.05），另外NLR0還與患者年齡相關(guān)（P＜0.05）（表1）。低NLR0低NLR2組的晚期NSCLC患者化療后療效評(píng)估達(dá)到PR+SD的比例為93.3%（28/30），僅6.7%患者療效評(píng)估為PD（2/30）；高NLR0低NLR2組的患者化療后療效評(píng)估PR+SD的比例達(dá)100%；但高NLR0高NLR2組和低NLR0高NLR2組患者化療后PD的比例分別為23.5%（8/34）和42.8%（6/14）（表2）。經(jīng)分析，低NLR0低NLR2組和高NLR0低NLR2組的近期化療療效明顯優(yōu)于高NLR0高NLR2組和低NLR0高NLR2組（P=0.000），PLR動(dòng)態(tài)變化與化療療效的關(guān)系與NLR動(dòng)態(tài)變化相似（P=0.000）（表2）。

表1 晚期NSCLC患者基線時(shí)NLR和PLR與患者臨床病理特征的關(guān)系（例）

表2 NLR、PLR 動(dòng)態(tài)變化與2周期化療療效的關(guān)系（例）

2.3 生存分析 隨訪截止，94例晚期NSCLC患者88例死亡，6例存活，中位生存期為15個(gè)月。Kaplan-Meier單因素生存分析表明：患者分期、2周期化療后療效評(píng)估情況、NLR0、NLR2、NLR的動(dòng)態(tài)變化影響晚期NSCLC患者的預(yù)后（P＜0.05），且ⅢB期、2周期化療后療效評(píng)估為PR及SD、NLR0低、NLR2低、化療前后NLR動(dòng)態(tài)變化為低NLR0低NLR2及高NLR0低NLR2的晚期NSCLC患者中位生存期明顯優(yōu)于Ⅳ期、2周期化療后療效評(píng)估為PD、NLR0高、NLR2高、化療前后NLR動(dòng)態(tài)變化為低NLR0高NLR2和高NLR0高NLR2者（表3）。

表3 影響晚期NSCLC患者生存的單因素分析

2.4 COX多因素回歸分析 通過(guò)篩選，患者分期、2周期化療療效、NLR0、NLR2及化療后NLR的動(dòng)態(tài)變化五個(gè)因素與患者預(yù)后相關(guān)。為排除各因素間相互影響，并分析影響晚期NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立因素，進(jìn)一步行COX多因素分析。COX多因素分析結(jié)果顯示，NLR0、分期、化療2周期后療效評(píng)估、及NLR動(dòng)態(tài)變化水平是晚期NSCLC患者的獨(dú)立預(yù)后因素（表4）。

表4 影響晚期NSCLC患者預(yù)后的COX多因素分析

3 討論

目前，基于TNM分期預(yù)測(cè)NSCLC患者的預(yù)后已不能滿足臨床需求，因?yàn)橥砥贜SCLC患者個(gè)體間生存期差別懸殊。臨床亟需尋找更多的預(yù)測(cè)NSCLC患者預(yù)后的指標(biāo)，篩選出易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、預(yù)后差的NSCLC患者，盡早給予臨床干預(yù)，以期能夠提高患者的總生存期。眾所周知，腫瘤患者體內(nèi)的免疫微環(huán)境是非常復(fù)雜的，機(jī)體的炎癥反應(yīng)對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展有重要意義[10]，腫瘤細(xì)胞所處的免疫微環(huán)境中有大量的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，包括中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板、自然殺傷細(xì)胞等。這些炎性細(xì)胞對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展作用不一，淋巴細(xì)胞作為細(xì)胞免疫的主要行使者，在腫瘤患者體內(nèi)發(fā)揮著主要的抗腫瘤免疫效應(yīng)[11]；中性粒細(xì)胞作為主要的炎性細(xì)胞，可分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，這對(duì)腫瘤血管的生成有促進(jìn)作用，同時(shí)中性粒細(xì)胞可抑制活化的T淋巴細(xì)胞，又進(jìn)一步減弱了機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)；血小板可產(chǎn)生血小板源性內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β，這些因子有助于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，循環(huán)血液中的血小板可與循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cells，CTCs）形成聚合物，使得CTCs實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，最終導(dǎo)致腫瘤的轉(zhuǎn)移[12]。本研究所涉及的NLR、PLR可反映機(jī)體的炎癥狀態(tài)[13]，其反映了機(jī)體促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移因素與殺傷抑制腫瘤因素之間的平衡，中性粒細(xì)胞及血小板升高、淋巴細(xì)胞降低可使得NLR、PLR升高，機(jī)體促腫瘤因素增多，患者預(yù)后不佳。

本研究發(fā)現(xiàn)，化療前后NLR均低的患者預(yù)后最佳；基線時(shí)NLR高，經(jīng)過(guò)化療后NLR降低的NSCLC患者預(yù)后與前者預(yù)后相似。但化療前后NLR均處于高水平或化療后NLR升高的NSCLC患者預(yù)后較差。化療前后NLR處于低水平或經(jīng)過(guò)化療后NLR降低的NSCLC患者化療療效優(yōu)于化療前后NLR均處于高水平或化療后NLR升高的患者，PLR的動(dòng)態(tài)變化對(duì)化療療效的預(yù)測(cè)與NLR的動(dòng)態(tài)變化相似，故化療前后NLR、PLR的動(dòng)態(tài)變化與化療療效相關(guān)，NLR的動(dòng)態(tài)變化對(duì)預(yù)測(cè)晚期NSCLC患者的預(yù)后有一定價(jià)值。

腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中伴隨中性粒細(xì)胞的增加和淋巴細(xì)胞的減少，并且認(rèn)為NLR可能與腫瘤患者預(yù)后有關(guān)[14]。Berardi等[15]的研究表明晚期NSCLC患者接受一線化療，低NLR組患者預(yù)后好，但該研究未排除驅(qū)動(dòng)基因的影響。而本研究在入組患者時(shí)就已剔除驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的患者，從而排除驅(qū)動(dòng)基因的影響。近期一項(xiàng)關(guān)于NLR、PLR預(yù)測(cè)晚期NSCLC化療療效的研究結(jié)果表明基線時(shí)高NLR組患者預(yù)后差，化療后PLR無(wú)顯著變化[16]，這些結(jié)果與本研究一致；但上述研究還認(rèn)為化療導(dǎo)致NLR上升，而本研究顯示化療后NLR呈下降趨勢(shì)，分析結(jié)果差異的原因一：2個(gè)研究選取的NLR、PLR截點(diǎn)不同；原因二：化療影響機(jī)體炎癥反應(yīng)，NLR、PLR動(dòng)態(tài)變化對(duì)化療療效預(yù)測(cè)價(jià)值更大。正如Chua等[17]的一項(xiàng)關(guān)于晚期結(jié)直腸癌患者化療的研究發(fā)現(xiàn)，治療前后NLR水平下降組患者的無(wú)進(jìn)展生存期顯著高于NLR持續(xù)高組的患者，進(jìn)一步說(shuō)明NLR動(dòng)態(tài)變化較基線時(shí)NLR能更好預(yù)測(cè)化療療效。Zhang等[18]一項(xiàng)Meta分析表明高NLR及PLR的腸癌患者的OS明顯縮短，本研究顯示高NLR組晚期NSCLC患者預(yù)后差，而PLR對(duì)預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值不大，分析原因可能因瘤種不同，血小板相關(guān)炎性指標(biāo)反映預(yù)后的意義不同。另外，也有關(guān)于EGFR突變的晚期NSCLC患者接受靶向治療，發(fā)現(xiàn)高NLR組患者靶向治療療效不佳、預(yù)后差[19]。關(guān)于NLR、PLR預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的研究也有很多，Diem等[20]關(guān)于NLR、PLR預(yù)測(cè)NSCLC患者接受免疫治療療效的研究認(rèn)為高NLR組、高PLR組患者接受Nivolumab治療應(yīng)答較差，并且高NLR高PLR的NSCLC患者表現(xiàn)出更短的生存期。Pavan等[21]關(guān)于NLR、PLR預(yù)測(cè)NSCLC患者接受免疫治療后發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)的研究認(rèn)為，高NLR組及高PLR組患者接受免疫免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后更易發(fā)生免疫相關(guān)毒性反應(yīng)。所以NLR、PLR及其動(dòng)態(tài)變化無(wú)論在預(yù)測(cè)化療、靶向治療及免疫治療療效、免疫治療相關(guān)毒性反應(yīng)或NSCLC患者預(yù)后方面均有一定價(jià)值。

NLR、PLR在一定程度上可反映免疫微環(huán)境的炎癥變化，其預(yù)測(cè)療效及預(yù)后的機(jī)制尚不清楚。當(dāng)前眾多相關(guān)臨床研究中最突出的問(wèn)題是NLR、PLR高低的截值無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，未來(lái)需大樣本前瞻性臨床研究進(jìn)行更深入探索。本研究不足之處有樣本量偏小、未考慮各化療藥物對(duì)患者生存期的影響。下一步繼續(xù)收集病例，擴(kuò)大樣本量，細(xì)化化療方案，并擴(kuò)展至驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的患者，探索NLR、PLR預(yù)測(cè)驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC患者接受靶向治療療效的可行性。NLR、PLR檢測(cè)簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、廉價(jià)、患者依從性高，是篩選高危NSCLC患者的潛在標(biāo)記物，有進(jìn)一步探索研究的價(jià)值，值得在臨床上推廣。