光響應生物材料研究進展及應用

叢后羅　張中強　徐云慧　柳峰　趙音

摘要：智能"生物響應材料是指對生物信號或者病理學異常敏感，并且能與它們作用或者能被它們激勵的材料，智能生物材料是實現下一代精準醫療的一個吸引人的平臺。隨著對各種生物響應機理了解的深入，研究人員在材料化學、生物分子工程、制藥科學、微納制備取得了一系列成果來發展生物響應材料，生物響應材料的應用包括受控藥物釋放、診斷。

關鍵詞：光響應;生物材料;研究進展

一、光響應生物材料分類及光化學反應機理

細菌感染和隨之而來的并發癥常常導致用于修復或替換硬組織的植入物失效;這種感染傳統上是通過全身抗生素治療的。然而，據報道，濫用抗生素會引起細菌耐藥性，甚至產生多重耐藥的超級細菌。此外，一旦在植入物表面形成保護性細菌生物膜，抗生素治療的效果就很差。由于功能化涂層能賦予植入材料高效的自抗菌性能，因此提出了預防植入物相關細菌感染的涂層策略。通過化學修飾將光敏性基團鍵合到聚合物分子鏈或無機材料上，可以得到光響應化合物。光照下材料發生的變化，主要依賴于光源和光敏基團的分子結構。根據光敏基團光化學反應機理，光響應生物材料可以分為以下幾類：

（一）光異構型生物材料

光異構型生物材料上含有光異構型基團，可通過可逆的順反異構或開閉環異構相互轉化。目前，常見的光異構基團有偶氮苯、螺吡喃、二芳基乙烯等。

（二）偶氮苯

AZO及其衍生物是典型的光致異構分子，存在順式和反式兩種異構體。不同光輻射下，其內部的N=N鍵發生可逆的順反異構：在340～380 nm紫外光照射下，AZO由反式構型變為順式構型;在可見光或升溫的作用下，順式結構又恢復到反式。順反異構的轉化不會造成化學鍵的斷裂。反式構型的極性和親水性要弱于順式構型。兩種結構的轉變會引起分子極性、分子尺寸、空間位阻等變化，造成材料的形狀、體積、親疏水性及溶膠-凝膠性質改變。

（三）螺吡喃

SP是目前應用最為廣泛的光致變色化合物之一。它與部花青是一對開閉環異構體，兩者之間通過化學鍵斷裂/閉合相互轉化。SP是無色、疏水的非極性分子。MC呈紫色，具有親水性。在紫外光照射下，閉環SP結構中的C-O鍵以皮秒速度迅速斷裂，分子局部發生旋轉且與吲哚形成平面共軛的MC結構。在可見光或加熱條件下，MC又會恢復成SP閉環結構。通過雙光子激發近紅外輻照也可以實現SP-MC的轉變。SP異構化可應用于膠束的自組裝和解離。Matyjaszewski等制備了含有SP功能團的長鏈聚氧乙烯嵌段共聚物，并研究了由其組裝所得的膠束光響應性。但是，SP在光響應生物材料中的應用并不廣泛，原因在于其光異構化反應過程中會發生副反應，生成沒有光敏性的副產物，從而降低可逆轉化的循環次數。

（四）光交聯型生物材料

在紫外光或可見光照射下，光交聯分子發生分子內或分子間交聯。通過光交聯，可以穩定高聚物結構。光交聯基團有CM及其衍生物、肉桂酸酯、蒽等。這些基團在不同波長范圍內的光照下，可發生光二聚可逆反應。

二、光響應生物材料在生物醫療領域中的應用

（一）藥物控釋系統

藥物的靶向輸送效率對疾病的治療和減少不良反應至關重要。將藥物分子負載到藥物載體上，可以改善藥物的水溶性差、有組織或粘膜刺激等缺點，解決藥物代謝動力學中藥物半衰期過短或過長等問題。光響應藥物控釋系統就是將藥物包埋在結合有光敏基團的載體上，在光的作用下，分子結構的轉變使藥物定時、定向釋放出來，實現藥物在時間上精準把控。光響應水凝膠通過光敏基團的異構化，改變凝膠親疏水性，調節凝膠-溶膠的轉變。光響應水凝膠的凝膠-溶膠的轉變被用來控制藥物釋放。Peng等將修飾有AZO的葡聚糖與修飾有環糊精的葡聚糖凝膠混合形成凝膠，在紫外光照射下，凝膠的網絡結構因為AZO的異構化發生解離，凝膠轉變成溶膠。這種凝膠-溶膠轉變也可用于蛋白質控釋研究中。

（二）組織工程支架

機體內細胞處在動態及復雜的微環境中，細胞外基質作為支架，給細胞的粘附、遷移和增殖提供了必要的機械支撐，同時也控制著細胞活性因子的釋放。光響應水凝膠是一種非常有潛力的組織工程支架材料，它具有三維交聯網絡結構，將分子配體或細胞包埋，模仿天然細胞外基質的微環境。通過光交聯和聚合改善水凝膠的機械性能，穩定水凝膠網絡。光裂解基團的存在也可以增加水凝膠的降解性能。光異構基團可以控制細胞的粘附和脫離。在光的控制下，通過改變材料的交聯度、孔密度和孔徑、降解性、機械性能和分子配體濃度，從而實現對細胞的調控。

三、光響應生物材料研究進展及應用

用于醫療領域的光響應生物材料應滿足以下條件：

（1）材料合成路線應容易獲得，且穩健、可控、可工業化;（2）材料的化學和機械性能穩定;（3）光誘導的反應應在水相條件下迅速進行，使用盡可能低的輻射能，避免給周圍細胞和組織帶來傷害;（4）應具有良好的生物相容性。

雖然有機物還是主要的pH響應材料，但是最近可酸降解的無機材料（如磷酸鈣和液態金屬）由于其生物相容性及其產生的代謝產物無毒或低毒也被應用到藥物輸送中。例如在基于液態金屬的藥物遞送系統中，由Ga-In合金組成的核在受到質子攻擊時會降解。在最近研究的pH響應造影劑中，磷酸鈣會在酸性的實體腫瘤中降解從而釋放被限制的Mn2+，Mn2+接著與蛋白質結合，從而增強了核磁共振成像時的弛豫性。由于光源具有很多優點，使得光響應生物材料在藥物控釋系統、生物傳感器、熒光探針及組織工程支架等生物醫藥領域得到廣泛的關注。盡管近年來光響應生物材料基礎理論研究已經取得巨大進展，但是在臨床轉化中仍存在激發光源和生物相容性等問題。未來新材料研發上如果能有創新，例如制備出對近紅外光響應的生物材料或者兼具對多種刺激如光、pH、酶等有響應的生物材料，將會給光響應生物材料在醫療領域應用帶來更大希望。盡管近年來光響應生物材料基礎理論研究已經取得了巨大進展，但是在臨床轉化中仍存在很大的挑戰。

總結

為了推動光響應材料在生物醫療領域的應用，研究者目前主要通過取代基改性，即在分子中引入不同的官能團或者增加發色團的共軛度，使材料的吸收波長紅移;或者將光響應材料與具有上轉換功能的鑭系元素納米顆粒結合，利用上轉換粒子將吸收的紅外光轉化成紫外光，引發材料光響應反應。但是這些方法都存在著量子效率低或生物相容性的問題。未來如果能在新材料研發上有所突破，制備出對組織穿透性深、損害小的近紅外光響應的生物材料或者兼具對多種刺激如光、pH、酶等有響應的生物材料，相信會給光響應生物材料在醫療領域應用帶來更大希望。

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作者簡介：叢后羅（1982.07-），男，山東滕州人，副教授，博士，從事高分子功能材料的合成與應用研究。