中國妊娠期婦女多微量營養素補充劑使用的研究進展

周雅琳 劉偉 李雍 秦勇 李睿珺 陳宇涵 許雅君

摘 要：對孕期多微量營養素補充劑對母子短期和長期健康效應的研究進展進行綜述，為改善我國孕婦微量營養素缺乏的營養干預措施及政策制定提供科學依據。

關鍵詞：妊娠期婦女;微量營養素缺乏;多微量營養素補充劑

妊娠期微量營養素的缺乏是中低收入國家面臨的重要的公共衛生問題[1]，與孕婦死亡、低出生體重、早產等不良妊娠及出生結局有關[2-4]。在發展中國家，食物數量和膳食結構的不合理造成微量營養素攝入不足，是引起孕婦微量營養素缺乏的主要原因[5]。產前預防性地使用微量營養素補充劑是預防孕期微量營養素缺乏的經濟有效的方式。當前，大多數國家將葉酸和（或）鐵作為孕前和孕期營養補充劑使用的常規推薦。由于各營養素之間的相互作用，孕婦微量營養素的缺乏通常不是單一的缺乏，一種微量營養素缺乏往往伴隨著其他一種或多種營養素的不足[6]。然而，除了葉酸和鐵劑外，孕期是否需要補充多微量營養素補充劑（MMN）尚未達成共識，產前補充MMN對妊娠結局以及母子長期的健康效應尚未得出一致的結論。一項Meta分析結果顯示，產前補充含有鐵和葉酸的MMN可以改善某些出生結局包括減少低出生體重、小于胎齡兒的發生并有可能降低早產的風險，而對死亡相關的結局指標（死產、圍產期和新生兒死亡率）無明顯影響[7]。當前，在中國局部地區開展了產前MMN補充對妊娠結局影響相關的干預研究，但數量較少，研究結論也存在差異。

通過文獻回顧，在中國孕婦人群中開展的有關產前多種微量營養素補充劑使用對妊娠結局以及長期母嬰健康的影響的研究共有13篇，包括1篇病例對照研究、1篇出生隊列研究、11篇群組隨機對照實驗研究。在病例對照和出生隊列研究中，對該類人群的營養補充劑的使用時間和劑量難以準確評價，因此在本綜述中不進行介紹。其余11篇干預研究中，對孕婦進行MMN干預，MMN的組成有一定差異，主要有3種：（1）WHO/UNICEF/UNU推薦的包含15種礦物質和維生素：30 mg鐵、400 μg葉酸、15.0 mg鋅、2.0 mg銅、65.0 μg硒、150.0 μg碘、800.0 μg維生素A、1.4 mg維生素B1、1.4 mg維生素B2、1.9 mg維生素B6、2.6 μg維生素B12、5.0 μg維生素 D、70.0 mg維生素C、10.0 mg維生素E、18.0 mg尼克酸;（2）Forceva （Unigreg Ltd，Morden，UK）多微量營養素制劑，含有23種維生素和礦物質：400 μg葉酸、563 IU維生素A、200 IU 維生素D、1.4 mg維生素B1、1.4 mg維生素B2、3 μg維生素B12、60 mg維生素 C、8 mg 維生素E、100 μg生物素、14 mg尼克酸、4 mg泛酸、100 mg鈣、10 mg鐵、2 mg銅、10 mg鋅、77 mg磷、30 mg鎂、3 mg錳、30 μg硒、100 μg鉬、4 mg鉀;（3）Materna/tablet（Wyeth Pharmaceutical Co.，Ltd）多微量營養素補充劑：450 μg維生素A 、900 μg β-胡蘿卜素、25 μg維生素D、30 mg維生素E、3 mg維生素B1、3.4 mg維生素B2、10 mg維生素B6、12 μg維生素B12、100 mg維生素C、30 mg生物素、1 mg葉酸、20 mg尼克酸、10 mg泛素、150 μg碘、25 μg鉬、250 mg鈣、25 mg鋅、60 mg鐵、2.0 mg銅、250 μg鉻、5 mg錳、50 mg鎂、25 μg 硒。

研究覆蓋的地區有中國西北部陜西省2個貧困縣;西藏高海拔地區（達孜和曲水）;中國貴州、河南、湖南、吉林四省的18個縣;河北省5個農村縣。除了河北省外，其余項目點經濟水平較差，醫療衛生保健服務的可及性較低。研究的目標人群是圍孕期或孕期婦女，干預組給予MMN，對照組給予葉酸補充劑（FA）或鐵-葉酸復合制劑（FIA），干預方式為每天服用相應的營養素補充劑。觀察的結局指標包括妊娠誘導的高血壓、孕晚期貧血、孕晚期血紅蛋白濃度、圍產期死亡、孕周、早產、出生體重、身長、頭圍;對干預研究進行進一步的追蹤，探索產前MMN補充對兒童健康的長期影響，長期的結局指標包括兒童身長、體重、年齡別體重Z評分、年齡別身長Z評分、身長別體重Z評分;低體重、消瘦和生長遲緩;兒童智力和精神運動發育情況的影響等（附表）。本文對產前MMN補充對母子短期和長期的健康效應的研究進展進行綜述。

1 妊娠并發癥

關于產前MMN補充對妊娠并發癥的影響的研究有4篇，主要涉及的結局指標包括妊娠期高血壓疾病（HIP）、貧血。

1.1 妊娠誘導的高血壓（HIP）

Chen等[8]研究發現，FA、FIA、MMN三組中HIP發病率分別為7.1%、6.3%、6.3%;與FA組相比，FIA、MMN組HIP的發生風險雖然降低，但無統計學意義（RR=0.88，95%CI：0.76，1.02）;亞組分析后，在20～24歲年齡組，與FA組相比，FIA組PIH的發生風險降低19%（RR=0.81，95%CI：0.67，0.96），MMN組PIH發生風險降低17%（RR=0.83，95%CI：0.70，0.99）;與FA、FIA組相比，MMN組PIH發生風險分別降低31%、29%（OR=0.69，95% CI：0.51，0.93;OR= 0.71，95% CI：0.52，0.96）。

1.2 貧血

Liu等[9]在中國河北地區5個農村縣開展的干預研究發現，與FA組相比，FIA、MMN組孕晚期孕婦血紅蛋白的水平增加（0.04、0.06 g/L），孕晚期孕婦貧血的發生風險分別降低28%、29%（RR=0.72，95%CI：0.63，0.83;RR=0.71，95%CI：0.62，0.82）。Zeng等[10]對中國陜西省2個貧困縣的孕婦干預研究發現，與FA組相比，FIA組孕晚期婦女血紅蛋白濃度增加了5.0 g/L（95%CI：2.0，8.0），MMN組（同WHO/UNICEF/UNU推薦）孕晚期婦女血紅蛋白濃度增加了6.9 g/L（95%CI：4.1，9.6）;FIA和MMN可以降低孕晚期貧血的發生風險（RR=0.74，95%CI：0.61，0.91;RR=0.72，95%CI：0.59，0.88），但是盡管如此，研究者發現在FIA、MMN組，孕晚期婦女貧血的發生率仍然超過了40%。Kang等[11]針對拉薩達孜和曲水兩地的孕婦開展的干預研究，與FA組相比，MMN可以降低孕晚期貧血的發生風險（RR=0.63，95%CI：0.45，0.88），然而，兩實驗組孕晚期婦女貧血患病率依然在70%以上。Serdula 等[12]進一步追蹤接受干預的孕婦分娩后貧血和血紅蛋白的情況，結果發現，與FA相比，不論是FIA還是MMN對產后6個月、12個月母嬰血紅蛋白水平以及貧血的發生均無影響。在Serdula等[12]的研究中，納入的孕婦產前沒有或有輕度貧血，其營養狀況以及衛生保健服務的可及性良好，這可能會影響研究結果。囿于當前相關研究較少，關于產前含鐵的微量營養素補充劑的使用是否會改善分娩后母嬰長期的貧血狀況還需要更多的研究來證實。

盡管干預的人群不同，根據現有的研究結果，與產前單一補充FA相比，FIA、MMN均可以改善孕晚期血紅蛋白和貧血的水平，但是未發現FIA與MMN兩者上述改善效應之間的差異。此外，產前補充FIA或MMN雖然可以相對降低貧血的發生，但是孕婦絕對貧血的發生率依然較高。關于產前含鐵的微量營養素補充劑是否可以改善分娩后母嬰長期的血紅蛋白水平及貧血狀況還需要更多的研究來證實。

2 出生結局

2.1 早產

Li等 [13]研究發現，FA組、FIA組、MMN組的自發性早產的發生率無差異，但按照補充時間進行亞組分析后，在孕12周以前補充營養補充劑，FA組、FIA組、MMN組自發性早產的發生率分別為4.6%、4.2%、3.9%，在12周以及12周以后補充營養補充劑，3個組自發性早產的發生率分別為6.9%、7.2%、6.4%;與12周及以后開始補充相比，孕12周之前補充營養補充劑，自發性早產的發生率顯著下降41%～45%。這也就提示孕早期微量營養素補充劑的使用是預防自發性早產的重要時期，較早補充營養素補充劑可以降低晚期自發性早產（32～36周）的發生風險。與上述結果相似的是，Zeng等[10]對中國陜西省2個貧困縣的孕婦干預研究發現，與FA相比，FIA顯著降低早早產的發生風險（RR=0.50，95%CI：0.27，0.94），而MMN對早產和早早產的發生無影響，但與FA相比，FIA組孕周延長0.23周（95%CI：0.10，0.36）;MMN組孕周延長0.19周（95%CI：0.06，0.32）。Wang等[14]研究發現，盡管MMN不能降低早產的發生風險，但是卻可以改變分娩孕周的分布情況，使得分娩孕周更多的集中在275～295 d正常的分娩孕周之間。而與上述研究結果不同的是，Kang等[11]對西藏地區孕婦的研究結果發現，與FA相比，MMN能夠降低早產的發生風險（RR=0.31，95%CI：0.15，0.61）。

上述研究結果的差異可能與干預實驗的目標人群不同、干預使用的MMN的組成存在一定的差異等原因有關。

2.2 圍產期死亡

圍產期死亡包括死產、早期新生兒死亡（出生后7 d內死亡）和新生兒死亡（出生后28 d內死亡）。Zeng等[10]對中國陜西省2個貧困縣的孕婦干預研究發現，圍產期死亡率各組之間無顯著差異，但是FIA可以顯著降低早期新生兒死亡的風險（RR=0.46，95%CI：0.21，0.98），而MMN對早期新生兒和新生兒死亡均無影響;與上述結果稍有不同的是，Liu等[9]在中國河北地區5個農村縣開展的干預研究發現，與FA相比，不論是FIA還是MMN對圍產期死亡均無影響;與上述兩項研究結果不同的是，Wang等[14]研究發現，與未補充營養補充劑組相比，MMN可以顯著降低死產的風險。Wang等[14]的研究結果與前述兩項研究存在差異的原因可能在于：（1）Wang等的研究對照組為未補充營養補充劑的婦女;（2）Wang等研究中，干預開始的時間是從懷孕前3個月開始直至分娩結束;（3）三項研究中MMN的組成不同。Zeng等的研究與Liu等的研究關于FIA與FA相比，是否可以降低圍產期死亡的風險的研究結果存在差異，可能是由于兩者FIA中鐵劑量的差異，Zeng等的研究中FIA組成為400 μg葉酸、60 mg鐵，而Liu等的研究中，FIA的組成為400 μg葉酸、30 mg鐵，因此除了兩者研究對象的差異外，使用鐵劑量的不同或許也可以解釋結果的不同。

2.3 新生兒相關的人體測量學指標

Kang等[11]對西藏地區孕婦的研究結果發現，與FA相比，MMN可以降低低出生體重的發生風險（RR=0.58，95%CI：0.36，0.91）。Wang等[14]研究也發現，在圍孕期補充MMN會增加出生體重、身長和頭圍，并且降低低出生體重的發生。Zeng等[10]對中國陜西省2個貧困縣的孕婦干預研究發現，與FA組相比，MMN組新生兒出生體重增加了42 g，但MMN對出生身長和頭圍無影響。已有的研究結果顯示，圍孕期或孕期補充MMN改善出生體重、預防低出生體重的發生。

3 對兒童長期的健康效應

孕期母體微量營養素缺乏不僅會引起不良妊娠和出生結局外，也會對后代健康造成長期的影響[15]。課題組進一步對參加研究的孕婦分娩產生的后代進行長期的追蹤，以評價圍孕期或孕期MMN補充對嬰幼兒或兒童長期健康的影響。

3.1 兒童生長

當前，產前微量營養素補充劑對兒童長期生長的影響的研究相對較少，在Wang等[16]的研究中，產前補充FA、FIA、MMN，孩子出生后30個月內，生長遲緩的總的發生率分別為13.5%、14.9%、12.1%，與FIA相比，MMN生長遲緩的發生風險降低了18%（RR=0.82，95%CI：0.63，1.07）;值得注意的是，與FA相比，MMN對生長遲緩的發生卻無明顯的改善作用。在身長、體重、年齡別身長、年齡別體重和身長別體重Z評分以及消瘦和低體重的發生風險等指標上各實驗組無顯著差異。

3.2 智力和精神運動發育

Li等[17]在產前MMN補充對12月齡及以前的嬰幼兒智力和精神運動發育的影響的研究中并未發現FA、FIA、MMN三個實驗組3月齡和6月齡的嬰兒智力和精神運動發育情況的顯著差異;然而，對于12月齡的嬰兒，與FA、FIA組相比，MMN組嬰兒智力發育得分顯著增加[FA：1.00（95%CI：0.12，1.89），FIA：1.22（95%CI：0.32，2.12）];另外，亞組分析的結果顯示，對年齡小于24歲、服用MMN超過150片、分娩產生男孩的婦女，其后代的智力發育與MMN的使用有關。Li等[18]對7～10歲學齡兒童的研究發現，在產前補充FA、FIA、MMN對改善年齡段的兒童的智力發育無影響，然而Zhu等[19] 對10～14歲學齡兒童的研究發現，與產前補充FA相比，產前補充MMN的母親的孩子有較高的智力得分（1.13，95%CI：0.15，2.10）、語言理解能力得分（2.03，95%CI：0.61，3.45），青少年智力發育遲緩的風險下降22%（RR=0.78，95%CI：0.63，0.96）。與FIA組相比，MMN組母親的孩子在智力得分（1.37，95%CI：0.43，2.32）、語言理解能力得分（1.71，95%CI：0.21，3.20）均有所提高。

4 結論

在中國，葉酸補充劑項目極大地降低了神經管畸形的發生。當前，我國妊娠期婦女面臨的主要的營養問題是貧血和多種微量營養素缺乏[20]，MMN的使用可以為開展更多的孕期營養干預措施來改善妊娠期婦女的營養狀況提供參考。由于中國孕婦人群上述相關的研究較為缺乏，關于產前MMN補充對母嬰健康短期和長期的健康效應尚無法得出一致的結論，未來仍需要更多的研究來證實。◇

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Abstract：The paper reviewed research advancements on maternal and child short- and long-time health effect of prenatal multiple micronutrients supplementation in Chinese pregnant women to provide scientific support for the intervention measurements or policies to improve micronutrient status in Chinese pregnant women.

Keywords：pregnant woman;micronutrient deficiency;multiple micronutrient supplementation