門冬胰島素聯合維生素D治療妊娠期糖尿病Meta分析

丁韓夢 牛林徽 毛姍

摘 要：目的：評價門冬胰島素聯合維生素D治療妊娠糖尿病（GDM）的有效性和安全性，為臨床選擇用藥提供循證醫學依據。方法：通過檢索中英文醫學數據庫隨機對照試驗（RCTs），檢索時間自建庫以來到2020年4月。由2名研究者進行文獻篩選，對符合標準的研究進行評價分析。結果：研究最終納入11篇RCT，共納入1 084例患者。在臨床有效率[RR=1.18，95% CI（0.87，1.60），P=0.29 ]、空腹血糖（FPG）[MD=-1.00，95% CI（-1.35，-0.66），P<0.000 01]、餐后2h血糖（2h-PBG）[MD=-1.64，95% CI（-2.18，-1.09），P<0.000 01]、糖化血紅蛋白（HbA1c）[MD=-1.49，95% CI（-1.96，-1.02），P<0.000 01]，觀察組治療效果要優于對照組。不良反應發生率方面，觀察組明顯低于對照組發生率[RR=0.36，95% CI（0.27，0.48），P<0.000 01]。結論：門冬胰島素聯合維生素D 在有效率、血糖相關指標、不良反應發生率等方面具有顯著的效果。由于納入的文獻質量較低、樣本數據較少，還需更大樣本量、質量高的隨機對照雙盲試驗進一步驗證。

關鍵詞：門冬胰島素;維生素D;妊娠期糖尿病

門冬胰島素是當前安全性較高且不會對胎兒發育造成影響的胰島素類藥物，但單獨使用療效不佳，會出現胰島素抵抗等問題[1-3]。近年來研究發現，維生素D具有胰島素保護功能，維持體內糖代謝及胰島素分泌所需物質，提高胰島素敏感性[4-5]。臨床將門冬胰島素聯合維生素D用于治療妊娠糖尿病（GDM），研究證明，門冬胰島素聯合維生素D具有協同治療作用，但結論仍存在爭議。本研究對門冬胰島素聯合維生素D治療GDM進行Meta分析，為臨床用藥提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 納入文獻標準

（1）研究類型為國內外發表RCTs，語言為中、英文;（2）研究對象為經飲食或運動治療后仍不能控制血糖，符合GDM診斷標準;（3）干預措施采用門冬胰島素聯合維生素D，對照組單獨使用門冬胰島素或維生素D;（4）結局指標為臨床有效率、FPG、2h-PBG、HbA1c、不良反應發生率。

1.2 排除文獻標準

（1）非RCT;（2）兩組治療措施不符合納入標準;（3）數據不完整、無明確診斷;（4）排除患有慢性代謝綜合征、藥物過敏、精神錯亂等患者。

1.3 文獻檢索策略

計算機檢索 PubMed、中國知網（CNKI）、萬方、維普數據庫，檢索時限為建庫起至 2020年4月。中文檢索詞為“門冬胰島素”“維生素D”“妊娠期糖尿病”。英文檢索詞為“Men Dong insulin”“vitamin D”“gestational diabetes mellitus”。手工檢索盡可能全面收集所有文獻。

1.3.1 文獻篩選、資料提取與質量評估 由2名研究者按照納入標準獨立進行文獻篩選和質量評價，進行交叉核對。如遇到分歧由第3位研究者判斷。按納入標準進行資料提取和分析。根據Cochrane Critical質量評估標準：（1）隨機序列的產生;（2）分配隱藏;（3）參與者和實施者實施盲法;（4）結局評價實施盲法;（5）結局數據不完整;（6）選擇性發表;（7）其他偏倚，對文獻的每個指標給出“高風險”“低風險”“不清楚”判定。

1.4 統計方法

使用Rev Man 5.3軟件進行統計學分析，危險度（RR）表示二分量，均數差（MD）表示連續性變量，二者用95%CI置信區間進行分析，P<0.05表示差異有統計學意義。異質性檢驗用χ2檢驗，若I2<50%、P>0.10，用固定效應模型;I2≥50%、P<0.10，用隨機效應模型。當I2≥50%存在較大異質性，需進行敏感性分析。某結局指標納入文獻≥10篇，用漏斗圖來表示發表偏倚。

2 結果與分析

2.1 文獻檢索結果

文章初步檢索1 484篇文獻，包括PubMed數據庫檢索的5篇相關文獻，但不符合納入標準，因此，最終納入11篇[6-16]中文RCTs（圖1）。所納入文獻年限范圍為2012—2020年，共納入1 084例患者，觀察組547例、對照組537例。3項[7，12，14]研究臨床有效率、9項[6，8-11，13-16]研究空腹血糖（FPG）指標、8項[8-11，13-16]研究餐后2h血糖（2h-PBG）指標、4項[6，9，13，15]研究糖化血紅蛋白（HbA1c）指標、10項[6-11，13-16]研究分析不良反應發生率（表1）。

2.2 文獻質量評價與資料提取

納入研究[6-16]均采用隨機分組，僅1項[7]為隨機數字分組法，所有研究是否使用雙盲法和分配隱藏情況不詳，未發現選擇性發表和其他偏倚問題，其中1項[12]未按照實驗設計報告所有數據，評為高風險（圖2）。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 臨床有效率 3篇[7，12，14]研究臨床有效率，總共納入170例，觀察組、對照組各85例。異質性為I2=90%、P<0.000 1，使用隨機效應模型（I2≥50%）。圖3結果顯示，兩組臨床有效率差異無統計學意義[RR=1.18，95%CI（0.87，1.60），P=0.29]，但觀察組的治療率為96.5%、對照組為81.2%，表明門冬胰島素聯合維生素D的治療要優于單獨使用胰島素的療效。

2.3.2 空腹血糖（FPG） 9篇[6，8-11，13-16]研究評價FPG，總共納入904例，其中觀察組457例、對照組447例。異質性為I2=91%、P<0.000 01，使用隨機效應模型。圖4結果顯示，差異具有統計學意義 [MD=-1.00，95%CI（-1.35，-0.66），P<0.000 01]，表明觀察組治療FPG的效果要優于對照組。

2.3.3 餐后2h血糖（2h-PBG） 8篇[8-11，13-16]研究2h-PBG，總共納入780例，其中觀察組395例、對照組385例。異質性為I2 =94%、P<0.000 01，用隨機效應模型。圖5結果顯示，差異具有統計學意義[MD=-1.64，95%CI（-2.18，-1.09 ），P<0.000 01 ]，表明觀察組治療2h-PBG的效果要優于對照組。

2.3.4 糖化血紅蛋白（HbA1c） 4篇[6，9，13，15]研究HbA1c，總共納入355例，其中觀察組179例、對照組176例。異質性為I2 =78%、P=0.004，用隨機效應模型。圖6結果顯示，差異具有統計學意義[MD=-1.49，95%CI（-1.96，-1.02）、P<0.000 01 ]，表明觀察組治療HbA1c要優于對照組。

2.4 不良反應發生率

10項[6-11，13-16]研究對不良反應發生率進行評價，總共納入974例，其中觀察組492例、對照組482例。觀察組不良反應發生率為9.96%，對照組為28.2%，異質性為I2=0%、P=0.98，使用固定效應模型。圖7結果表明，差異具有統計學意義[RR=0.36，95%CI（0.27，0.48），P<0.000 01]，表明兩藥合用能夠顯著降低不良反應發生率。

2.5 發表偏倚與敏感性分析

2.5.1 發表偏倚分析 納入10項[6-11，13-16]研究不良反應發生率進行漏斗圖分析，圖8結果表明，漏斗圖大部分呈現對稱狀態，散點分布于95%CI區間內。因此，存在發表偏倚的可能性較小。

2.5.2 敏感性分析 敏感性主要是針對臨床有效率[7，12，14]異質性較大進行的分析，將文獻“王曉紅2019”和“陳靜2018”逐一排除，異質性分別為I2 = 88% 和I2 = 94%，去除“王立芳2019”，圖9結果顯示，I2 =0%、P=0.37，剔除該研究后合并結果變化較大，表明異質性可能來源于這項研究，說明本研究結果不穩定。

3 討論

雖然大部分降糖藥能有效改善血糖指標并降低不良妊娠結果，但對胎兒安全性方面產生的影響尚不明確，選擇藥物需權衡利弊[17]。門冬胰島素是國家食品藥品監督局批準GDM患者使用且較為安全超短效胰島素，對胎兒的生長發育不會產生重大影響[18]。研究發現，維生素D能夠促進胰島素的分泌、加速葡萄糖在體內的轉運，提高胰島素受體的表達和敏感性，降低血糖水平[19-20]。臨床發現，GDM患者體內維生素D水平普遍低于正常水平[21]，門冬胰島素和維生素D都具有調節胰島素的作用，但當前缺乏門冬胰島素聯合維生素D治療GDM的有效性和安全性的系統評價。本研究Meta分析結果顯示，門冬胰島素、維生素D聯合治療GDM臨床有效率、FPG、2h-PBG、HbA1c指標異質性較高，但差異具有統計學意義，可能是方法學或其他原因引起異質性較大。此類研究存在一定的局限性：（1）文獻數量少，樣本量小;（2）文章整體質量水平偏低;（3）文獻均來自中文數據庫。因此，需設計大樣本量、高質量的RCTs。

綜上所述，門冬胰島素聯合維生素D治療GDM不會對胎兒造成重大影響，明顯降低母嬰兒不良反應發生率。因此，兩種藥物聯合使用治療GDM可為臨床選擇用藥提供循證醫學證據。◇

參考文獻

[1]孫曼，劉小陽，方園.不同劑量維生素D配合門冬胰島素治療妊娠期糖尿病的療效比較[J].當代醫學，2020，26（5）：142-143.

[2]薄琦.門冬胰島素注射液聯合不同劑量維生素D對妊娠期糖尿病患者血清糖化血紅蛋白脂肪素水平變化及妊娠結局的影響[J].中國藥物與臨床，2019，19（6）：950-952.

[3]楊堃，魏佳希，鄧卉.門冬胰島素聯合高劑量維生素D對妊娠期糖尿病患者甲狀旁腺激素胰島素敏感性和母嬰結局的影響分析[J].河北醫學，2017，23（2）：250-255.

[4]李偉，徐杰.維生素D缺乏與2型糖尿病胰島素抵抗關系及維生素D治療2型糖尿病效果[J].現代儀器與醫療，2016，22（4）：111-113.

[5]劉凜，孟曉東.大劑量維生素D聯合門冬胰島素對妊娠糖尿病患者血糖及并發癥的影響[J].中國藥物經濟學，2016，11（2）：69-70.

[6]潘小燕.胰島素聯合維生素D治療妊娠期糖尿病患者的效果分析[J].臨床醫藥實踐，2019，28（4）：256-258.

[7]陳靜.門冬胰島素聯合維生素D及飲食干預治療妊娠糖尿病的效果分析[J].數理醫藥學雜志，2018，31（9）：1354-1355.

[8]張茜.門冬胰島素聯合維生素D治療妊娠期糖尿病的臨床研究[J].中國婦幼保健，2018，33（24）：5725-5728.

[9]董楓.門冬胰島素聯合維生素D治療妊娠期糖尿病的療效觀察[J].實用糖尿病雜志，2020，16（1）：23-24.

[10]季陽陽.門冬胰島素聯合維生素D治療妊娠期糖尿病的療效[J].中國現代藥物應用，2019，13（16）：111-112.

[11]黎潔云，李文蕾，王云霞，等.維生素D結合門冬胰島素治療對妊娠期糖尿病患者胰島素抵抗、血脂水平及妊娠結局的影響[J].內科，2019，14（6）：644-647.

[12]王立芳，馮金秋，李嘉萍.針對胰島素聯合維生素D治療妊娠期糖尿病患者的效果分析[J].實用婦科內分泌電子雜志，2019，6（29）：86-87.

[13]王莉.門冬胰島素聯合維生素D治療妊娠期糖尿病的臨床效果分析[J].糖尿病新世界，2019，22（9）：67-70.

[14]王曉紅，董良英，劉運英.門冬胰島素聯合維生素D治療妊娠期糖尿病的效果[J].臨床醫學研究與實踐，2019，4（28）：144-146.

[15]吳惠芬，李澤群.門冬胰島素配合維生素D治療妊娠期糖尿病的臨床效果[J].北方藥學，2019，16（11）：79-80.

[16]雍敏婕，等.門冬胰島素聯合維生素D治療妊娠期糖尿病的臨床研究 [J]. 人人健康，2019，14：101-102.

[17]章孟星，周英鳳，鐘婕.口服降糖藥治療妊娠期糖尿病安全性及有效性評估的系統評價再評價[J]. 復旦學報，2020，47（2）：247-259.

[18]張靜.門冬胰島素治療妊娠糖尿病的臨床效果觀察[J].基層醫學論壇，2020，24（10）：1384-1385.

[19]毛書輝.維生素D對妊娠糖尿病患者妊娠結局和新生兒胰島素情況的影響[J].中國高等醫學教育，2019（1）：140-141.

[20]姜廣利，馬靜靜，何勝悅.妊娠期糖尿病患者補充維生素D對其胰島素抵抗的影響[J].深圳中西醫結合雜志，2020，30（2）：5-6.

[21]張文文，汪之頊.421例早中期妊娠孕婦血清中維生素D及微量元素水平分析[J].中國校醫，2020，34（3）：170-171.

Abstract：Objective ? To evaluate the effectiveness and safety of GDM with insulin and vitamin D in the treatment of GDM to provide evidence-based medical reference for clinical drug selection.Method ? We searched for RCTs in a medical database in both English and Chinese.Literature was screened by 2 researchers to evaluate and analyze studies that met the criteria.Result ? A total of 11 RCTs were included in the study.In the clinical response rate，FPG，2h-PBG，HbA1c，the treatment effect of the observation group was better than the control group.The incidence of adverse reactions in the observation group was significantly lower than that in the control group.Conclusion ? The combination of Men Dong insulin and vitamin D had significant effects on the effective rate，blood glucose related indexes and the incidence of adverse reactions.However，due to that the low quality of the included literature and small sample data，hence，its need for further verification use to a large of sample size and high quality randomized controlled double-blind trial.

Keywords：Men Dong insulin;vitamin D;gestational diabetes mellitus（GDM）