乙肝新希望—丙酚替諾福韋

范小云

【中圖分類號(hào)】R714.251 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B

我國作為肝病大國，慢性HBV感染者約有7000萬，每年約有88.7萬人死于HBV感染。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，如不采取任何有效措施，預(yù)計(jì)到2030年我國將有1000萬患者死于由慢性乙肝發(fā)展成的肝硬化及肝癌，由此可見病毒性肝炎已然成為一項(xiàng)世界性的公共衛(wèi)生威脅與挑戰(zhàn)。然而病毒耐藥性問題一直是乙肝抗病毒治療的難題，而富馬酸丙酚替諾福韋改變了乙肝治療現(xiàn)狀。

1 丙酚替諾福韋

丙酚替諾福韋（TAF，韋立得），是全新一代的口服核苷酸類類似物。TAF作為創(chuàng)新型、靶向性的抗乙肝病毒新藥，而被美國FDA批準(zhǔn)上市，并成為慢乙肝診療指南推薦的一線藥物。中國國家藥品監(jiān)督管理局在2018年也批準(zhǔn)了該藥的上市。

2 丙酚替諾福韋相較于其他核苷酸類的優(yōu)勢

2019年最新版《中國慢性乙型肝炎防治指南》將富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）于富馬酸替諾福韋（TDF）和恩替卡韋（ETV）作為一線推薦用藥。ETV是各類乙肝藥物中比較安全的，長期使用幾乎不會(huì)有不良反應(yīng)，罕見的不良反應(yīng)為乳酸酸中毒，但恩替卡韋長時(shí)間服用會(huì)有較低的耐藥可能，孕婦禁用。阿德福韋酯和TDF易引起腎功能不全、低磷性血癥和骨質(zhì)疏松，表現(xiàn)為肌酐升高、夜尿增多、骨質(zhì)軟化、易產(chǎn)生下肢或全身骨骼疼痛、骨畸形、骨折等一系列臨床癥狀，不適合腎功能不全的患者和骨質(zhì)疏松高危人群如老年患者等。而TAF相比TDF，優(yōu)點(diǎn)在于用藥劑量小，只需要后者用量的十分之一就能達(dá)到同等抗病毒效果。其次可以靶向肝臟，減少藥物有效成分在其它組織中的暴露量，從而減少對(duì)其它組織器官的毒性損害。

2.1耐藥性

用ETV治療耐藥患者中，TDF單藥治療即可達(dá)到很高的病毒學(xué)應(yīng)答率。可見TDF具有強(qiáng)效抗病毒作用，但TDF也具有高耐藥基因屏障，腎臟和骨骼的安全性問題是臨床的一個(gè)顧慮。通過TDF繼續(xù)治療和換用TAF治療48周的病毒學(xué)應(yīng)答和生化學(xué)應(yīng)答研究發(fā)現(xiàn)換用TAF的抗病毒療效不劣于繼續(xù)TDF單藥治療組，而換用TAF的ALT復(fù)常率有高于繼續(xù)TDF單藥治療的趨勢。

2.2靶向性

高血漿穩(wěn)定性與高細(xì)胞內(nèi)濃度是保證藥物靶向肝臟的前提。首先TAF在血清中更穩(wěn)定，TAF具有高蛋白結(jié)合率（80%），其體外血漿半衰期達(dá)90 min，顯著長于TDF的0.4 min。TAF不僅可以經(jīng)滲透方式進(jìn)入肝細(xì)胞，還可與蛋白結(jié)合主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入肝細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞，且代謝途徑中的關(guān)鍵酶CES1主要在HBV感染的肝細(xì)胞中表達(dá)，最后通過多個(gè)步驟被肝細(xì)胞有效地?cái)z取和活化，使肝細(xì)胞內(nèi)維持高濃度的活性代謝產(chǎn)物替諾福韋雙磷酸鹽（TFV-DP），發(fā)揮更為強(qiáng)大的抗病毒藥效。根據(jù)TAF機(jī)制研究，與TDF相比具有更高的分布容積和更長的消除半衰期和顯著改善的組織分布的特點(diǎn)。同時(shí)使得較低劑量的TAF，即可代謝為足夠濃度的細(xì)胞內(nèi)TFV-DP，發(fā)揮更為強(qiáng)大的抗病毒藥效，也可全身暴露減少，因此腎臟和骨骼毒性下降。

2.3安全性

盡管TDF有很好安全性，但長期應(yīng)用TDF治療，也會(huì)存在骨骼和腎臟的安全隱患，全球III期臨床試驗(yàn)證實(shí)了，TAF具有更好的療效、腎臟及骨骼安全性。其主要原因是TDF和TAF都屬于無環(huán)核苷酸類似物，在被腸道吸收進(jìn)入人體后，通過肝細(xì)胞內(nèi)水解、磷酸化，轉(zhuǎn)化成為二磷酸替諾福韋（TDF-DV）發(fā)揮抗HBV的活性作用。正是因?yàn)門AF的靶向性及入胞后才水解的特性，TAF在血漿中穩(wěn)定、濃度低，腎小管的TFV暴露也更低，這一特性大大提高了TAF的腎臟安全性、也大大降低了基于腎小管損害而發(fā)生的骨密度降低風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)通過對(duì)慢性乙肝患者的研究還發(fā)現(xiàn)，TDF與ETV相比能顯著降低的肝癌風(fēng)險(xiǎn)。研究者為更好地研究TAF與TDF的安全性，開展了一系列試驗(yàn)，試驗(yàn)也已經(jīng)表明，TAF與TDF抗病毒療效相似，TAF比TDF具有更好的安全性，對(duì)于肝臟損害、多重耐藥或有骨或腎臟疾病的特殊人群情況也是如此，但是考慮到它們的長期（可能需要終生）應(yīng)用，應(yīng)選用更安全的TAF。

2.4醫(yī)保新政策

富馬酸丙酚替諾福韋的問世成為乙肝患者的救星，但作為貴族藥，讓許多患者不得不望而卻步。自2019年11月該藥納入醫(yī)保名錄，可使患者個(gè)人負(fù)擔(dān)減少80%以上，大大減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，無疑會(huì)成為慢乙肝患者的最佳選擇。

3 用藥注意事項(xiàng)

富馬酸丙酚替諾福韋雖然具有用量小、無耐藥、靶向性等優(yōu)點(diǎn)而被患者及臨床“追捧”，但在妊娠、老年人、兒童、肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p害的特殊人群中如何使用？妊娠期婦女應(yīng)用TAF后是否存在不良反應(yīng)，目前尚無實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明。如有需要，應(yīng)在權(quán)衡利弊的情況下考慮在妊娠期間使用TAF，但還是建議慎用。對(duì)于哺乳期的媽媽們替諾福韋可分泌至乳汁中，由于缺乏試驗(yàn)數(shù)據(jù)，不能排除相關(guān)潛在風(fēng)險(xiǎn)，故哺乳期間不應(yīng)使用TAF。肝腎功能不全患者，對(duì)于輕、中、重度腎損害及肝功能損害的患者均無需調(diào)整TAF劑量，但對(duì)于失代償性的肝病患者，其安全性和療效尚無數(shù)據(jù)證明，可出現(xiàn)嚴(yán)重肝、腎臟不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可能更高，因此，用藥期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者的肝腎功能相關(guān)指標(biāo)。和兒童：年齡為≥65歲的老年人患者中，無需調(diào)整TAF劑量，12歲以上（或體重>35 kg）的兒童和青少年可推薦使用TAF，但12歲以下（或體重<35 kg）的兒童因缺乏的安全性和療效的數(shù)據(jù)，不推薦應(yīng)用。

4 展望

從TDF到TAF，雖然僅僅只是結(jié)構(gòu)上的一個(gè)變化，卻為全醫(yī)學(xué)界帶來了巨大的進(jìn)步。不僅使得TAF成為包括我國在內(nèi)的多個(gè)國家和地區(qū)獲FDA批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎的特效藥，而且因其具備更好的血漿穩(wěn)定性，能直接靶向遞送至肝臟，使得在較低劑量時(shí)即可達(dá)到很高的抗病毒活性、同時(shí)也能減少全身暴露，降低腎臟和骨骼毒性。未來我們希望能通過固定的療程取得乙肝的臨床治愈、甚至是病毒學(xué)的治愈，TAF或許會(huì)作為基礎(chǔ)用藥繼續(xù)發(fā)揮作用。最后，有朝一日慢性乙肝的治療和會(huì)和丙肝一樣，每天只需一片藥物，在短期內(nèi)便能治愈，其治愈率高達(dá)100%。同時(shí)我們也期待有更多的關(guān)于TAF上市后的安全性數(shù)據(jù)公布，完善TAF在不同人群中的應(yīng)用資料，指導(dǎo)臨床的安全用藥。