一例頭孢曲松致藥物性膽囊結(jié)石報告并分析

王琦 牛明娟

【摘要】頭孢曲松是重要的第三代頭孢菌素類藥物，臨床應(yīng)用廣泛，對敏感腸桿菌科細菌等革蘭氏陰性桿菌具有強大的抗菌作用，如呼吸道感染，尤其是肺炎、耳鼻喉感染;膿毒血癥、腦膜炎、腹腔感染、骨、關(guān)節(jié)、軟組織、皮膚及傷口感染、生殖系統(tǒng)感染等。臨床試驗最常見的不良反應(yīng)為嗜酸性粒細胞增多癥、白細胞減少癥、血細胞減少癥、腹瀉、皮疹及肝酶升高。本例患者為應(yīng)用頭孢曲松（3g）治療肺部感染12d后，出現(xiàn)罕見的藥物性膽囊結(jié)石的不良反應(yīng)，為提高臨床對此不良反應(yīng)的認識程度，特對本例患者的情況總結(jié)分析。

【關(guān)鍵詞】頭孢曲松;藥物性結(jié)石;假性結(jié)石

1 病歷資料

患者男性，78歲，既往“冠心病”病史10余年。1周前，患者無明顯誘因出現(xiàn)胸悶、喘憋，喜坐位，偶咳，有痰不易咳出，無惡心、嘔吐，頭痛、頭暈，發(fā)熱等癥，查體：T 35.5℃ P 76次/分 R 17次/分 Bp 120/73mmHg，聽診雙肺呼吸音低，未聞及干濕性啰音。動態(tài)心電圖示“完全性左束支傳導(dǎo)阻滯;室性早搏;房性早搏伴短陣房性心動過速”，心臟彩超示“左心增大，心功能減低”。門診以“肺部感染;冠狀動脈粥樣硬化性心臟 心功能III級（NYHA分級）;心律失常”收入院治療。患者自發(fā)病以來，飲食及睡眠差，大小便正常，體重略有下降。

患者入院后完善肺部CT示“左側(cè)胸腔積液;雙肺纖維灶、右側(cè)胸膜肥厚并鈣化;動脈粥樣硬化”。血常規(guī)示W(wǎng)BC 3.6×109/L，PCT 0.11ng/ml。根據(jù)《成人社區(qū)獲得性肺炎基層診療指南（2018）》，經(jīng)驗性給予頭孢曲松（3g qd）抗炎及其它對癥支持治療。應(yīng)用頭孢曲松治療12d后，腹部彩超示“膽囊結(jié)石（藥物性？）建議停藥兩周后復(fù)查”，患者無不適感覺，復(fù)查血常規(guī)示肝功能無異常。未做特殊處理，囑患者2周后來院復(fù)查。

2 原因分析

患者入院時并無膽囊結(jié)石病史，因此考慮此次為藥物引起的不良反應(yīng)事件。查閱藥品說明書及相關(guān)文獻發(fā)現(xiàn)，頭孢曲松說明書中提及其有致“膽囊癥狀性頭孢曲松鈣鹽沉積”的罕見副作用，亦有文獻報道[1，2]曾出現(xiàn)此類相同的不良反應(yīng)事件。因此此次事件很可能是頭孢曲松引起的藥物不良反應(yīng)事件。

3 預(yù)后分析

查閱頭孢曲松藥品說明書，此類出現(xiàn)膽囊中鈣-頭孢曲松沉淀物的患者，在停止頭孢曲松治療后，沉淀物消失，且很少伴隨癥狀。對出現(xiàn)伴隨癥狀的患者，亦建議進行保守的非手術(shù)治療。查閱相關(guān)文獻[3]亦顯示，頭孢曲松所致的假性膽囊結(jié)石在停藥后，膽汁中的頭孢曲松濃度下降，頭孢曲松鹽逐漸溶解到膽汁中，并隨膽汁重新排入腸道，使膽囊內(nèi)沉積物逐漸消失。且本例患者并無不適癥狀，因此，暫未對本例患者進行特殊處理，預(yù)計在停藥后結(jié)石沉淀物將自行消散。但需特別提醒患者按時來院復(fù)查觀察。

4 用藥合理性分析

根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015）》中社區(qū)獲得性肺炎的治療原則：對于需入院治療、但不必收住ICU的患者，常見的病原體有肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、混合感染（包括厭氧菌）、需氧革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎支原體、肺炎衣原體。初始經(jīng)驗治療的抗菌藥物選擇有：第二代頭孢菌素單用或聯(lián)合四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類靜脈給藥;靜脈滴注呼吸喹諾酮類;阿莫西林/克拉維酸鉀、氨芐西林/舒巴坦單用或聯(lián)合四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類靜脈給藥;頭孢噻肟、頭孢曲松單用或聯(lián)合四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類靜脈給藥。因此本例患者的抗菌藥物品種選擇合理。

根據(jù)頭孢曲松藥品說明書，成人的本藥通常劑量為1～2g，每日一次。筆者認為，本例患者既往并無慢性支氣管炎，慢性阻塞性肺病等基礎(chǔ)疾病，且本次感染程度并不嚴重，應(yīng)用頭孢曲松的量略高，這可能是導(dǎo)致血藥濃度過高而引發(fā)藥物性結(jié)石的原因之一。本藥療程取決于病程，在發(fā)熱消退或得到細菌被清除的證據(jù)以后，應(yīng)繼續(xù)使用至少48至72小時，一般療程7～14天。本例患者共用藥12天，使用療程合理。

5 討論

頭孢曲松因其有可能導(dǎo)致致死性不良事件的結(jié)局，不能與林格氏等含有鈣離子的溶液進行配伍，已經(jīng)是臨床用藥的基本常識。關(guān)于在血漿內(nèi)藥物與鈣離子的相互作用，頭孢曲松的說明書中提及一項體外研究表明：成人血漿中鈣濃度為6mM或更高時，可能有頭孢曲松-鈣沉淀物產(chǎn)生。本例患者入院時血鈣為2.16mM，接近正常高值，有可能增加了藥物性膽囊結(jié)石的風(fēng)險。

關(guān)于頭孢曲松導(dǎo)致膽囊假性結(jié)石的影響因素，多篇文獻都進行了綜述總結(jié)[3，4]，包括給藥劑量、給藥速度及療程、禁食和脫水、膽囊收縮功能及膽汁淤積均可影響。一般認為，頭孢曲松≥2g，療程>5d是發(fā)生藥物性結(jié)石的高危因素;滴注速度過快，會使血藥濃度迅速升高，增加膽汁中的藥物的濃度，增加結(jié)石的風(fēng)險;禁食和脫水狀態(tài)會導(dǎo)致體液丟失，體液黏度增加，膽汁淤積，從而影響藥物的排泄過程，增加藥物濃度，易于結(jié)石形成;新的研究顯示頭孢曲松會損傷膽囊的收縮功能，從而增加藥物排出時間，增加了結(jié)石形成的風(fēng)險。

亦有文獻綜述顯示頭孢曲松除了可致膽囊結(jié)石外，還可能導(dǎo)致泌尿系統(tǒng)結(jié)石[5]。查閱《馬丁代爾藥物大典》中關(guān)于頭孢曲松的藥物代謝動力學(xué)闡述，發(fā)現(xiàn)單次給藥后大約有40%～65%藥物主要經(jīng)腎小球濾過以原形經(jīng)尿排出，其余的藥物經(jīng)膽汁排泄，最終在糞便中以原形和微生物學(xué)上沒有活性的化合物的形式出現(xiàn)。以腎臟排泄量約為2/3，膽道排泄約為1/3，，因此本藥在尿液亦有較高的濃度，有形成泌尿系結(jié)石的可能。希望臨床提高對頭孢曲松不良反應(yīng)的認識，合理應(yīng)用頭孢曲松的治療方式。

參考文獻：

[1]蘇曉娟，劉陽，俞鑫.頭孢曲松致老年患者膽囊結(jié)石一例[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志.2017，36（9）：1035-1036

[2]姚偉，王恩成，米紹平等.頭孢曲松鈉致膽囊結(jié)石1例報告并文獻復(fù)習(xí)[J].臨床肝膽病雜志.2018，34（2）：393-395

[3]高晨，周穎.頭孢曲松相關(guān)假性結(jié)石[J].藥物不良反應(yīng)雜志.2011，13（4）：236-239

[4]梁小燕，鐘毓杰，劉忠民.頭孢曲松鈉相關(guān)性膽囊結(jié)石的機制研究進展.2014，20（6）：1080-1082

[5]司繼剛，孫敏，趙群.頭孢曲松鈉致膽囊和泌尿系統(tǒng)假性結(jié)石原因.中國藥房.2016，27（15）：2158-2160