原發灶手術對初診 Ⅳ 期三陽性乳腺癌患者的預后分析：基于SEER數據庫的回顧性研究

杜俊嫻， 陳 樅， 羅憶泓， 徐 靜， 倪小建， 朱 瑋

復旦大學附屬中山醫院普通外科，上海 200032

上海部分統計數據顯示，乳腺癌新發病例數位居女性新發惡性腫瘤之首[1]。約有5%～8%的乳腺癌患者初診時即發生遠處轉移[2]，系統治療是初診 Ⅳ 期乳腺癌患者的主要治療方法。美國癌癥協會統計數據顯示，2016年在美國約56%的Ⅳ期乳腺癌患者進行了單純放療和/或化療，10%的患者實施了全乳切除術±系統治療(ST)，6%的患者實施了保乳術±ST[3]。目前關于原發灶手術(primary lesion resection, PLR)是否可以改善Ⅳ期乳腺癌患者的生存結局仍存在爭議[4]。三陽性乳腺癌(triple-positive breast cancer, TPBC)是指雌激素(ER)或孕激素(PR)陽性、人類表皮生長因子受體2(HER-2)陽性的1類乳腺癌，屬于Luminal B型乳腺癌的一種亞群，約占乳腺癌患者的9%～12%[3]。在靶向治療和內分泌治療日益進展的時代，有研究表明 Ⅳ 期乳腺癌中TPBC的總體生存率好于其他分子亞型[5-6]，這為PLR提供了更多的治療時機。探討PLR是否可以改善 Ⅳ 期TPBC患者的預后有一定的臨床參考價值。

美國國立癌癥研究所SEER數據庫詳細記錄了大約覆蓋全美國28%人口的診斷、臨床病理特征及隨訪等信息。HER-2表達狀況自2010年開始作為SEER數據庫的收錄數據，因此本研究納入了SEER數據庫中2010年至2015 年初診 Ⅳ 期的女性TPBC患者，分析PLR組和NPLR組的TPBC患者臨床病理特征的差異，探索TPBC患者預后的獨立影響因素及其預測價值，了解在不同轉移狀態下PLR對TPBC患者生存結局的影響，并進一步分析手術方式對TPBC患者總體生存率(OS)和乳腺癌特異生存率(BCSS)的影響，以期對Ⅳ期TPBC患者的臨床治療決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 使用SEER stat 軟件(版本號8.3.5)查找2010年至2015年病理確診為 Ⅳ 期乳腺癌并有完整隨訪信息的患者。納入標準：(1)病理確診為乳腺癌；(2)初診臨床分期為Ⅳ期(第7版UICC/AJCC臨床分期)；(3)無其他腫瘤；(4)有完整隨訪(隨訪截止到2018年11月)；(5)女性；(6)確診時間為2010年1月1日至2015年12月30日。提取患者的診斷年齡、人種、組織學類型、T分期、N分期、Grade分級、原發灶手術、放療、化療、轉移部位(骨、腦、肝、肺)、受體狀態(ER/PR/HER2)、生存時間及生存狀態的數據。根據受體狀態篩出TPBC患者，在此基礎上排除有以下狀況的患者。(1)未知T、N分期，Grade分級；(2)未知PLR與否；(3)未知骨、腦、肝、肺轉移情況。最終993例患者納入研究隊列。

1.2 統計學處理 根據PLR與否將Ⅳ期TPBC患者進行二分類，使用SPSS 22.0軟件進行統計分析，納入除PLR外的臨床病理因素進行1∶1傾向得分匹配來平衡混雜偏倚，匹配容差設為0.1。χ2檢驗用來比較PSM前后手術組和非手術組臨床病理特征的分布差異。單因素COX回歸分析有統計學差異的變量納入COX比例風險模型進行多因素分析，得到影響初診 Ⅳ 期TPBC患者OS和BCSS 的獨立風險因素。統計不同轉移狀況(單純骨轉移、單純內臟轉移、骨轉移+內臟轉移、非常見部位轉移)下不同治療方案(PLR、ST、PLR+ST、未行上述治療)的使用情況。使用Graphpad Prism 7.0軟件繪制ST和PLR+ST在不同轉移狀況的亞組中的Kaplan-Meier生存曲線，并進行Log-rank檢驗。對于進行PLR且知道手術方式的393例患者，采用PSM、χ2檢驗、Fisher確切概率法、Kaplan-Meier和Log-rank檢驗分析手術方式對患者OS和BCSS的影響。檢驗水準(α)為0.05。

2 結 果

2.1 Ⅳ期TPBC患者PLR組和NPLR組臨床病理特征 對于993例篩選Ⅳ期TPBC患者(圖1)，按原發灶是否進行過手術分為2組[PLR：395(39.8%)；NPLR：598(60.2%)]。分析結果顯示，除種族、組織學類型外，其余變量在2組之間的構成比差異有統計學意義。PLR組較NPLR組年齡<55歲(54.2%vs42.9%)、分化程度低(65.1%vs55.5%)、T分期早(T1～T2： 64.2%vs47.1%)、N分期晚(N2～N3: 44.5%vs22.6%)的患者占比多。同時較NPLR組來說，PLR組患者中接受放療(47.1%vs24.9%)或化療(87.3%vs72.9%)的患者比例高，發生遠處轉移(骨：59.0%vs69.4%；腦：3.0%vs8.4%；肝：24.1%vs38.6%；肺：21.0%vs35.8%)的患者占比低。1∶1傾向得分匹配來平衡混雜偏倚后，除N分期(P=0.027)、腦轉移(P=0.049)變量以外，其他變量的構成比在2組間差異無統計學意義(表1)。

圖1 SEER數據提取流程

表1 傾向得分匹配前后Ⅳ期TPBC患者手術組與非手術組臨床病理特征比較

續表

2.2 Ⅳ期TPBC患者生存結局及預后因素分析 生存分析結果顯示，PSM前，993例患者中位隨訪時間為40個月(0～83個月)。中位生存時間為51個月。PLR組5年OS為62.2%，NPLR組為29.8%(χ2=86.38，P<0.001),5年BCSS為65.6%vs31.9%(χ2=78.74，P<0.001；圖2A、2B)。PSM平衡混雜偏倚后，有648例患者納入后續分析，其中位隨訪時間為41個月(0～83個月)。中位生存時間為57個月，PLR組5年OS為60.2%，NPLR組為32.4%(χ2=41.24，P<0.001)，PLR組5年BCSS為63.8%，NPLR組為34.3%(χ2=39.58，P<0.001；圖2C、2D)。值得注意的是，在發生腦轉移的亞組中，手術并不能改善患者的OS(P=0.338 8)和BCSS(P=0.438 8；圖2E、2F)。

單因素COX回歸分析結果顯示，年齡、T分期、PLR、化療、腦轉移、肺轉移與Ⅳ期TPBC患者的OS和BCSS有關(表2)。

圖2 生存曲線分析原發灶手術與否對Ⅳ期TPBC患者OS及BCSS的影響

表2 傾向性得分匹配后影響Ⅳ期TPBC患者的OS及BCSS的單因素COX回歸分析 N=648

續表 n=648

將上述單因素分析有統計學意義的變量納入多因素COX比例風險模型分析，結果表明，年齡(OS:HR=1.583，95%CI 1.201～2.086，P=0.001；BCSS:HR=1.438，95%CI 1.081～1.913，P=0.013)、T分期(T4vsT1:OS:HR=1.588,95%CI 1.022～2.468,P=0.04;BCSS:HR=1.480,95%CI 0.941～2.329,P=0.09)、原發灶手術(OS：HR=2.163,95%CI 1.660～2.818,P<0.001;BCSS:HR=2.226,95%CI 1.688～2.937,P<0.001)、化療(OS:HR=2.639,95%CI 1.969～3.539,P<0.001;BCSS:HR=2.636,95%CI 1.935～3.589,P<0.001)、腦轉移(OS:HR=2.770,95%CI 1.825～4.205,P<0.001;BCSS:HR=2.962,95%CI 1.932～4.542,P<0.001)是影響TPBC患者OS和BCSS的獨立預后因素(表 3)。

2.3 亞組分析2種治療模式(PLR+ST；單純ST)對Ⅳ期TPBC患者生存結局的影響 為進行進一步亞組分析，將648例Ⅳ期TPBC患者根據治療方式分為4組：PLR+系統治療(systemic treatment, ST)組(放療和/或化療)(44.4%)、ST組(43.7%)、僅PLR組(5.6%)、未行上述治療組(6.3%)。根據轉移狀況可分為4組(表4)：單純骨轉移組(37.2%)、單純內臟轉移組(26.2%)、骨轉移+內臟轉移組(26.2%)、非常見部位轉移組(10.3%)。

表3 傾向性得分匹配后影響晚期TPBC患者的OS和BCSS的多因素COX回歸分析 n=648

表4 不同轉移狀況下治療模式選擇情況統計 n(%)

考慮到ST是Ⅳ期乳腺癌患者的主要治療手段，因此主要比較了在不同轉移狀況的亞組中，PLR+ST組和單純ST組患者OS和BCSS的差異。結果顯示PLR+ST組較單純ST組可顯著改善單純骨轉移組(OS：χ2=17.19，P<0.001; BCSS:χ2=20.18，P<0.001；圖3A、3B)、單純內臟轉移組(OS：χ2=9.177，P=0.002 5; BCSS:χ2=7.774，P=0.0053；圖3C、3D)、骨轉移+內臟轉移組(OS：χ2=9.535，P=0.002 0; BCSS:χ2=8.444，P=0.003 7；圖3E、3F)的OS和BCSS，而在非常見部位轉移組中PLR+ST組和單純ST組的生存差異無統計學意義(OS：P=0.080 3；BCSS：P=0.105 6；圖3G、3H)。

2.4 Ⅳ期TPBC患者保乳術組和全乳切除術組臨床病理特征及生存結局的差異 395例實行PLR的患者中，除去2例手術方式未知的患者，剩余393例患者可分為保乳術組(n=112)和全乳切除術組(n=281)，與保乳術組比較，全乳切除術組中，T(T3～T454.5%vs23.2%)、N分期晚(N2～N340.9%vs29.5%)的患者占比高。PSM后，臨床病理變量在保乳術組和全乳切除術組的構成比差異無統計學意義(表5)。

表5 傾向得分匹配前后Ⅳ期TPBC患者保乳術組與全乳切除術組臨床病理特征比較

PSM前，生存曲線分析顯示保乳術組的OS及BCSS好于全乳切除術組(圖4A、4B)，而PSM后，生存分析發現兩種手術方式并不明顯影響患者OS或BCSS(圖4C、4D)。

圖3 生存曲線分析PLR+ST組和ST組在不同亞組的Ⅳ期TPBC患者中OS及BCSS的差異

圖4 手術方式對Ⅳ期TPBC患者OS及BCSS的影響

3 討 論

初診 Ⅳ 期乳腺癌患者預后較差，總體中位生存時間僅約28個月[5]。原發灶手術對 Ⅳ 期乳腺癌患者預后的影響尚存在爭議，多項回顧性研究表明，局部手術是改善患者預后的獨立影響因素[10-14]，3個關于中國 Ⅳ 期乳腺癌患者的回顧性研究得出與之一致的結論[15-17]。考慮到回顧性研究存在選擇偏倚，接受手術治療的患者可能存在較低的腫瘤負荷和較少的轉移灶，一些回顧性研究將之前報道過的與生存益處相關的變量進行傾向性得分匹配后，發現與PLR相關的生存獲益會被縮小或消除[18-19]。另外，3項前瞻性研究的結果也存在爭議。MF07-01是 Ⅲ 期多中心隨機對照實驗，納入了274例初診 Ⅳ 期的乳腺癌患者，分為先局部手術后系統治療LRT組(n=138)和系統治療組ST(n=136)，中位隨訪時間為55個月，發現LRT組OS明顯好于ST組(HR=0.66,95%CI 0.49～0.88；P=0.005)。亞組分析顯示HR(+)、HER2(-)、年齡<55歲、只發生骨轉移的亞組中，LRT組的OS顯著優于ST組[8]。在另1項研究NCT00193778中，初診Ⅳ期乳腺癌患者先行ST(化療/內分泌治療)，ST應答者隨機分成手術組和非手術組，中位隨訪時間為23個月，結果發現手術組無局部進展生存率提高，但無遠處進展生存率及OS無明顯改善[20]。此外，TBCRC 013研究發現，在不考慮乳腺癌亞型的情況下，PLR并不能改善晚期乳腺癌患者預后[21]。另有一些研究探討了原發灶的手術方式對患者預后的影響。韓國YONSEI大學的1項基于9例行保乳術，64例行全乳切除術的初診 Ⅳ 期乳腺癌患者的回顧性研究發現，保乳術+放療組(BCS+RT)患者的5年局部無進展生存率及OS好于全乳切除術±放療組，但該研究納入病例數較少，且未公布2組患者的具體臨床信息[22],該結局不排除存在選擇偏倚的可能。另有綜述指出，對于 Ⅳ 期乳腺癌患者，在術前有效的全身治療，控制遠處轉移，可以使保乳的成功率最大化[23]。Ⅳ期乳腺癌患者是否可以從手術中獲益，可獲益的人群、手術的時機、手術方式的選擇目前還在探索階段。

2017年更新了第8版AJCC分期手冊，將ER、PR、HER2狀態納入其中作為預后分期的參考指標[24]。初診Ⅳ期的乳腺癌亞組生存分析結果顯示，在內分泌治療和靶向治療快速進展的時代，TPBC(ER、PR、HER2均陽性)較其他分子分型的乳腺癌患者有更好的生存結局[5-6]。目前，Ⅳ期TPBC患者的治療手段有化療聯合靶向治療、內分泌治療、放療、手術治療(原發灶/轉移灶)等。本研究是基于SEER數據庫2010年至2015年初診為Ⅳ期TPBC的993例患者的回顧性研究，分析的是2010年至2015年初診Ⅳ期TPBC患者，此期間靶向治療及內分泌治療的進展使得晚期TPBC患者的生存時間延長，疾病控制、緩解率提升，在此背景下希望了解原發灶手術治療是否改善晚期TPBC患者生存。年齡變量筆者依據文獻報道的平均絕經年齡[7]，及探討Ⅳ期患者原發灶手術價值的前瞻性隨機MF07-01試驗[8]，選擇55歲為分組界值。組織學分級分組參照Ⅳ期乳腺癌預后影響因素分析結果，高、中分化組患者生存結局無統計學差異[9]，將患者分為高/中分化(Grade Ⅰ/Ⅱ)和低/未分化(Grade Ⅲ)2組。

進行基線資料統計發現，PLR組的患者較NPLR組腫瘤負荷少，發生了遠處轉移(骨、腦、肝、肺)的患者占比低，值得注意的是，PLR組中分化程度低、N分期晚的患者占比多，這可能是由于術前未將這些變量視為影響治療決策的關鍵變量。通過1∶1 PSM平衡組間混雜偏倚后，PLR組的OS及BCSS仍優于NPLR組。采用COX比例風險模型分析發現，年齡、T分期、PLR、化療及腦轉移是影響Ⅳ期TPBC患者的獨立預后因素。亞組分析顯示，對于發生腦轉移或非常見部位轉移的Ⅳ期TPBC患者，PLR組并沒有生存優勢。而在單純骨轉移組、單純內臟轉移組、及骨轉移+內臟轉移組中，PLR組較NPLR組可顯著提高患者的OS及BCSS。

另外，在本研究中，PLR組的393例患者處于T1～T2期的有214例(54.5%)，共有112例患者實行保乳術，282例患者實行全乳切除術，基于前期數據分析我們發現Ⅳ期TPBC患者中PLR組生存結局好于NPLR組，因此進一步探討了手術方式是否會影響患者生存。結果顯示，PSM前，保乳術組T、N分期早的患者占比高，保乳術組的生存結局好于全乳切除術組。將保乳術組與全乳切除術組進行1∶1 PSM平衡基線差異(全乳切除術組T、N分期晚的患者占比高)造成的選擇偏倚后發現，在臨床病理特征、輔助治療等變量的組間構成比相似的患者群體中，手術方式并不影響患者的OS或BCSS。該結果提示在適合做原發灶手術的Ⅳ期TPBC患者中，局部腫瘤負荷低(T、N分期早)的患者在保證切緣陰性的前提下，創傷小的保乳術不會降低手術帶來的生存獲益。同時值得注意的是，PSM后，214例Ⅳ期TPBC患者中有3例(1.4%)發生腦轉移，由于腦轉移組患者樣本量少，且前期分析表明Ⅳ期腦轉移組患者不能從PLR中獲益，因此尚不能明確手術方式對該亞組患者生存結局的影響。原發灶手術可能改善Ⅳ期TPBC患者生存有以下可能機制:(1)局部手術可以控制出血、滲出和感染等局部癥狀，改善患者的生存質量[25]；(2)原發灶存在具有高侵襲轉移能力的干細胞，手術切除原發灶，可減低腫瘤負荷，延長患者的生存期[26-27];(3)Harano等[28]的研究表明，接受曲妥珠單抗治療的HER2陽性的 Ⅳ 期乳腺癌患者，原發灶腫瘤切除組較未切除組有明顯的生存獲益，提示或由于原發灶手術切除，降低了腫瘤負荷，改善了靶向藥物的療效;(4)HR和HER2通路存在交互作用，可能介導靶向治療及內分泌治療的抵抗，導致耐藥[29-30]，手術切除原發灶可清除耐藥細胞，提高系統治療的療效；(5)原發灶的存在會抑制機體免疫細胞的功能，動物實驗證實在有遠處轉移的老鼠模型中切除原發灶可以恢復機體的免疫活性[31]。

本研究尚存在一定的局限性：(1)作為回顧性研究，手術組和非手術組納入的患者存在選擇偏倚，雖后續使用PSM法平衡混雜偏倚，但依然不能完全消除偏倚；(2)靶向治療作為晚期TPBC患者的一線治療手段，SEER數據庫沒有相應的具體記載；化療雖有記錄，但僅限于是否進行過化療，具體的方案和周期沒有明確的數據；(3)SEER數據庫中關于手術與放化療、靶向治療的先后順序未進行描述；(4)未收錄患者的內分泌治療的用藥及時長的數據；(5)缺少對于轉移灶負荷及治療情況的相關數據。

本研究基于SEER數據庫回顧性分析得出，PLR可明顯改善除發生腦轉移及非常見部位轉移的 Ⅳ 期TPBC患者的生存結局；手術方式是保乳術還是全乳切除術對生存結局的影響無統計學差異。這一研究可為 Ⅳ 期TPBC患者的診療決策提供參考。由于回顧性研究存在混雜偏倚，對 Ⅳ 期TPBC患者是否實施原發灶手術，需綜合考慮患者的年齡、腫瘤負荷、轉移狀況、系統治療的療效、是否可以達到切緣陰性等因素持謹慎態度做出決定。