多項炎癥感染指標在新型冠狀病毒肺炎中的變化及鑒別診斷價值

張艷 高錦 徐愛芳 辜愷龍 薛立芝 劉芳

2019年12月新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）暴發，臨床上根據流行病學史、臨床癥狀、外周血WBC檢查、影像學檢查和病原體檢測等臨床診斷標準進行診斷[1]。病原體檢測仍然是診斷的金標準，包括實時熒光RT-PCR和病毒基因測序，但檢測耗時長且生物安全要求三級實驗室標準。因此，找到合適、簡便的血液學參數作為該病早期篩查指標有一定的臨床意義。國家衛生健康委員會的診斷標準中將“發病早期外周血WBC正常或減低，淋巴細胞計數減少”作為臨床診斷COVID-19或疑似COVID-19的重要依據[1]，可見血液常規檢查在本病診斷中具有極其重要的意義。筆者對COVID-19患者及同期其他病毒性肺炎患者初診時的血液檢測結果進行對比分析，以求尋找簡便、快速的血液學參數作為早期篩查指標，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2020年1月22日至2月18日本院住院且經病毒核酸檢測聯合胸部CT檢查確診為COVID-19患者90例，男 41例，女 49例，年齡 4耀88（41.9依17.38）歲。選取同期發熱門診就診的其他病毒性肺炎患者49例作為對照組，男26例，女23例，年齡19耀92（36.2依15.01）歲；其中甲型流行性感冒伴肺炎22例，乙型流行性感冒伴肺炎3例，水痘伴肺炎23例，風疹伴肺炎1例。COVID-19診斷符合《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》（試行第五版）[1]診斷標準，均為病毒核酸檢測陽性且經胸部CT檢查證實。流行性感冒診斷標準參照《流行性感冒診斷與治療指南（2011版）》[圓]。納入標準：（1）流行性感冒病毒核酸檢測陽性；（2）流行性感冒病毒快速抗原檢測陽性（膠體金法）；（3）水痘、風疹病毒核酸檢測陽性；（4）胸部CT檢查結果提示肺炎。兩組患者性別、年齡比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。本研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法 收集所有患者入院時外周血細胞計數結果，采用Sysmex XE-5000全自動血球分析儀（希森美康公司日本）。根據血細胞參數計算系統性炎癥反應相關指標，包括中性粒細胞淋巴細胞比值（neutrophil-tolymphocyte ratio，NLR）、血小板淋巴細胞比值（plateletto-lymphocyte ratio，PLR）、淋巴細胞單核細胞比值（lym原phocyte to monocyte ratio，LMR）和系統性免疫性炎癥指數[（systemic immune-inflammation index，SII），中性粒細胞/淋巴細胞伊血小板]。同時收集炎癥感染指標如C-反應蛋白（CRP，Quik Read go CRP分析儀，上海基恩科技有限公司），血清淀粉樣蛋白A（SAA，SAA膠體金法定量試劑盒，奧普生物醫藥有限公司）以及Fib，CS5100全自動血凝分析儀，日本希森美康公司)水平。

1.3 統計學處理 采用SPSS 23.0統計軟件。正態分布的計量資料以±s表示，兩組比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。各指標對COVID-19的診斷效能采用ROC曲線，AUC＜0.5，無診斷價值；0.5＜AUC＜0.7，診斷效能一般；AUC＞0.7，中等診斷價值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者外周血細胞計數及常用感染性指標檢測結果的比較 COVID-19患者PLT結果較對照組高，差異均有統計學意義（均P＜0.05），單核細胞計數、CRP、SAA以及Fib檢測結果較對照組低，差異均有統計學意義（均P＜0.05），其余指標差異均無統計學意義（均P ＞0.05），見表 1。

2.2 兩組患者系統性炎癥指標檢測結果的比較COVID-19組LMR水平較對照組高，差異有統計學意義（P＜0.05），其他指標在兩組患者間比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

2.3 相關炎癥指標在COVID-19患者中的診斷價值 根據上述統計結果選取兩組患者中有差異的指標進行ROC曲線分析其對COVID-19的診斷價值，見圖1。

由圖 1可見，LMR AUC 為 0.742（P＜0.05），中等診斷價值；PLT AUC 為0.699，診斷效能一般；MO、CRP、SAA、Fib AUC均＜0.5，無診斷價值。LMR取約登指數最大時界值2.1作為cut-off值，其診斷靈敏度為0.833，特異度為0.613；PLT取約登指數最大時界值200作為cutoff值，其診斷靈敏度為0.533，特異度為0.796。

表1 兩組患者外周血細胞計數及常用感染性指標檢測結果的比較

表2 兩組患者系統性炎癥指標檢測結果的比較

圖1 相關炎癥指標診斷新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的ROC曲線

3 討論

COVID-19作為突發公共衛生事件，傳染性強，傳播迅速，正威脅著全球人民的健康。其中小部分新冠病毒感染患者可迅速出現急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），急性呼吸衰竭、凝血功能障礙等[3]。早發現、早隔離、早診斷、早治療對于新型冠狀病毒的預防和控制至關重要，病毒核酸檢測是目前確診COVID-19感染的金標準，但因耗時、試劑質量以及對檢測實驗室生物安全的高要求等因素影響，在新冠病毒篩查方面有一定不足之處，尤其在部分臨床癥狀明顯，影像學結果顯示新冠病毒感染可能的患者中核酸檢測結果陰性，為此受到詬病。

一系列炎癥反應細胞和免疫信號分子與病毒感染發生、發展密切相關，其中包括Ne、LYM、MO等。亦即疾病早期病毒的復制常會影響到血液中各種血細胞的變化[4]，本研究通過檢測本院收治確診的COVID-19患者及同期入院的其他病毒性肺炎患者血常規、炎癥感染指標，并利用血常規檢測結果計算系統性炎癥指標，分析各指標在兩組患者中表達的差異，以期選取有價值的血液學指標用作COVID-19患者的早期篩查。血常規檢測結果顯示，COVID-19確診患者與其他病毒性肺炎患者的WBC正常或降低，淋巴細胞計數較正常參考范圍均降低，其機制可能是病毒進入人體后大量破壞淋巴細胞，特別是T淋巴細胞，造成機體細胞免疫功能急劇下降，但兩組間比較差異均無統計學意義。而COVID-19患者單核細胞計數低于其他病毒性肺炎患者，PLT高于其他病毒性肺炎患者，差異有統計學意義。提示在COVID-19患者鑒別診斷中除PLT外，也需關注單核細胞計數的變化。

SAA、CRP及Fib均是由肝臟細胞合成的急性時相蛋白，CRP是目前臨床應用廣泛的感染指標之一[5]。正常情況下，機體內SAA水平較低，而機體受到病毒、細菌、支原體、衣原體等感染時，SAA大量分泌進入血液，且半衰期短，病毒恢復期迅速下降，因此對于病毒性感染，SAA可作為感染指標[6]。本研究結果顯示兩組患者CRP與SAA水平均出現不同程度的升高，但COVID-19患者CRP、SAA水平均顯著低于其他病毒性肺炎患者組，可能與新型冠狀病毒潛伏期長，發病隱匿以及本院收治的多為輕癥COVID-19患者有關。Fib不僅能參與機體血液凝固機制，還參與機體的免疫活性及某些炎癥過程。本研究中COVID-19患者Fib檢測結果升高程度不及其他病毒性肺炎患者，且差異有統計學意義，提示可關注肺炎患者凝血功能中Fib指標變化程度以鑒別COVID-19感染與其他病毒感染。

NLR、PLR及LMR已在多種炎癥性疾病和腫瘤中被證實具有診斷和預后評估價值[7-8]。在其他呼吸系統疾病的診斷與預測中的報道也較多見，如哮喘[9]、慢性阻塞性肺炎[10]，本研究顯示，COVID-19患者組除LMR比值高于其他病毒性肺炎患者，差異有統計學意義外，其余指標在兩組患者差異均無統計學意義，另據 ROC曲線分析，結果顯示LMR對COVID-19的診斷，AUC可達0.742，表明LMR可用于COVID-19患者的輔助診斷及與其他病毒性肺炎的鑒別診斷。

綜上所述，單核細胞計數、PLT、SAA、CRP、Fib 以及LMR對于COVID-19患者的輔助診斷及與其他病毒性肺炎的鑒別診斷有一定的臨床意義，其中LMR的診斷價值尤為顯著，且LMR只需依據血常規檢測結果便可計算，方法簡單、快速、成本低，作為COVID-19早期篩查血液學指標有一定應用前景。