雙聯抗血小板聯合丁苯酞治療對進展性腦梗死患者血清炎癥因子水平及神經功能評分的影響

林凱勝 林哲聰 林東 吳燕 黃曉新 韓巧琳

【摘要】 目的 探究進展性腦梗死（progressive cerebral infarction，PCI）患者經雙聯抗血小板聯合丁苯酞注射液治療的臨床效果及對血清炎癥因子和神經功能的影響。

方法 選取2018年9月到2019年6月期間收治的進展性腦梗死患者106例為研究對象，采用隨機雙盲法分為常規組及研究組（每組53例）。患者入院后均給予常規治療以及雙聯抗血小板（阿司匹林腸溶片+硫酸氫氯吡格雷片）治療，在此基礎上研究組聯合丁苯酞注射液治療，共治療8周。比較兩組患者治療總有效率，治療前后兩組患者血清炎癥因子水平、β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein42，Aβ42）、神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）水平以及美國國立衛生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）、Barthel指數和改良Rankin量表（modified Rankin scale，MRS）評分。

結果 研究組治療總有效率（90.57%）明顯高于常規組（73.58%），比較差異有統計學意義（χ2=5.194，P=0.023）;治療8周后，兩組患者血清TNF-α、IL-6、Aβ42及NSE水平均較治療前明顯降低，且研究組患者各項指標水平低于常規組，差異有統計學意義（P<0.001）;研究組NIHSS、MRS評分均較常規組有所下降，Barthel指數評分較常規組有所上升，差異有統計學意義（P<0.01或0.001）。

結論 雙聯抗血小板聯合丁苯酞注射液可顯著提高進展性腦梗死患者臨床治療效果，顯著改善其血清炎癥因子水平，有效抑制氧化應激及炎癥反應，顯著改善患者神經功能，值得在臨床推廣使用。

【關鍵詞】 雙聯抗血小板;丁苯酞;進展性腦梗死;炎癥因子;神經功能

中圖分類號：R743.33 ? 文獻標志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.08.009

【Abstract】 Objective To investigate the effect of dual antiplatelet combined with butylphthalide in the treatment of progressive cerebral infarction（PCI） and its influence on serum inflammatory factors and nerve function.

Methods 106 patients with PCI admitted to hospital from September 2018 to June 2019 were selected as research objects and divided into conventional group and observation group by random double-blind method，with 53 cases in each group.After admission，both groups were given conventional treatment and dual antiplatelet（aspirin enteric-coated tablets+clopidogrel bisulfate tablets） treatment.On this basis，the observation group were treated with butylphthalide injection for 8 weeks.And then，the total effective rates of treatment in the two groups were compared.The levels of serum inflammatory factors，amyloid β-protein42（Aβ42） and Neuron-Specific Enolase（NSE），the National Institute of Health Stroke Scale（NIHSS），Barthel index，and Modified Rankin Scale（MRS） scores before and after treatment were compared between the two groups.

Results The total effective rate of treatment in the observation group（90.57%） was significantly higher than that in the conventional group（73.58%），and difference was statistically significant（χ2=5.194，P=0.023）.After 8 weeks of treatment，serum TNF-α，IL-6，Aβ42 and NSE levels of both groups were significantly lower than those before treatment，and those of the observation group were lower than those of the conventional group，and difference was statistically significant（P<0.001）.The NIHSS and MRS scores of the observation group decreased compared with those of the conventional group，and the Barthel index score increased compared with the conventional group，and difference was statistically significant（P<0.01 or 0.001）.

Conclusion Dual antiplatelet combined with butylphthalide injection can significantly improve the clinical treatment effect of patients with progressive cerebral infarction，significantly improve their serum inflammatory factor levels，effectively inhibit oxidative stresses and inflammatory responses，and significantly improve their neurological functions.Thus，it is worthy of clinical application.

【Key words】 dual antiplatelet;butylphthalide;PCI;inflammatory factors;neurological function

進展性腦梗死（progressive cerebral infarction，PCI）是急性腦梗死中較為嚴重的類型，占急性腦梗死的26%～43%[1]。其發病機制目前尚不明確，研究主要認為PCI系在發生腦梗死6 h后受到低灌注、再灌注損傷、栓子不穩定腦水腫等多因素的影響而出現的病情惡化;患者神經功能缺損癥狀不斷進展，呈階梯式加重，經影像學檢查顯示梗死面積呈進展式擴散，致殘率及致死率均較高，對患者生命健康造成嚴重影響[2]。溶栓治療是急性腦梗死最有效的治療方法之一，但溶栓的治療時間窗要求較高，且藥物副反應較大，因此不適合用于PCI的治療。抗血小板治療是目前治療PCI的重要方法之一，但其療效不夠理想，因此積極探索有效的治療方式對改善PCI具有重要的影響。丁苯酞為《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中主推的有效治療PCI類藥物，但目前關于丁苯酞在PCI中應用的臨床療效報道較少。為探索PCI有效的臨床治療方法，筆者通過設立常規組和研究組，對比分析雙聯抗血小板聯合丁苯酞注射液對PCI患者相關指標的影響，現將研究情況匯報如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究按照前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照的原則進行設計。研究對象選取2018年9月到2019年6月期間來我院接受治療的PCI患者共106例，納入標準：①參照診斷標準[3]，所有患者均經顱腦CT或MRI檢查確診為進展性腦梗死;②首次發病，或改良Rankin量表（modified Rankin scale，MRS）評分已恢復至0～1分的既往腦梗死患者;③發病至入院時間為6～48 h;④首診時美國國立衛生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）中意識水平評分≤2分，發病2 d內任一次意識水平評分比首次評分增加4分及以上;⑤知情同意本次研究且自愿簽署知情同意書者。排除標準：①影像學檢查診斷為顱內出血者;②存在認知功能障礙、精神系統疾病者;③合并腎、心、肝等重要臟器疾病者;④合并惡性腫瘤且存在出血傾向者;⑤屬過敏體質或對本次研究所用藥物過敏者。采用隨機雙盲法分為常規組及研究組（每組53例）;常規組及研究組性別、年齡、發病至入院時間、血脂水平等臨床資料經統計學分析差異均無統計學意義（P>0.05），具有分組比較價值。見表1。

1.2 方法

①入院后所有患者均行基礎治療，即靜脈滴注馬來酸桂哌齊特，以有效改善患者腦部微循環;靜脈滴注尼莫地平，以有效保護腦神經;靜脈滴注阿托伐他汀，以有效改善血脂等;并采用雙聯抗血小板治療：阿司匹林腸溶片（沈陽奧吉娜藥業有限公司，國藥準字H20065051，規格100 mg），1次/d，100 mg/次，口服硫酸氫氯吡格雷片（深圳信立泰藥業股份有限公司，國藥準字H20000542，規格：25 mg×20片/瓶），1次/d，75 mg/次。②在基礎治療之上研究組靜脈滴注丁苯酞注射液（石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20100041，規格100 mL：丁苯酞25 mg與氯化鈉0.9 g），2次/d，100 mL/次。常規組在基礎治療之上靜脈滴注丁苯酞空白注射液，2次/d，100 mL/次。③常規組與研究組均連續治療8周，治療前后抽取患者空腹靜脈血，檢測血清TNF-α、IL-6、β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein42，Aβ42）、神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）水平，并進行NIHSS、Barthel指數以及MRS量表測評。

1.3 觀察指標

①治療總有效率;②治療前后血清炎癥因子水平及Aβ42、NSE水平;③治療前后NIHSS、Barthel指數以及MRS評分。

1.4 療效標準

（1）根據兩組患者NIHSS評分改善情況評價臨床治療效果。①痊愈：NIHSS評分降低90%及以上;②顯效：45%2.0分表示預后不良。（5）采用酶聯免疫吸附法檢測兩組患者治療前后血清學指標水平變化情況，使用miniVidas生物梅里埃全自動熒光免疫分析儀（儀器由上海和學國際貿易有限公司提供）檢測兩組TNF-α、IL-6、Aβ42及NSE水平，檢測過程嚴格按照試劑盒指示說明進行。

1.5 統計學方法

采用SPSS 21.0對本次研究所得數據進行統計分析，以[n（%）]表示計數資料，并行χ2檢驗，以（±s）表示計量資料，組間比較行獨立樣本t檢驗，組內比較行配對樣本t檢驗，檢驗水準：α=0.05，雙側檢驗。

2 結 ?果

2.1 兩組臨床療效比較

研究組與常規組臨床總有效率分別為90.57%、73.58%，兩組臨床療效比較差異有統計學意義（χ2=5.194，P=0.023）。見表2。

2.2 兩組治療前后血清TNF-α、IL-6、Aβ42、NSE水平比較

治療前，研究組與常規組血清TNF-α、IL-6、Aβ42及NSE水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）;治療8周后，兩組血清TNF-α、IL-6、Aβ42及NSE水平較治療前顯著降低，且研究組低于常規組（P<0.001）。見表3。

2.3 兩組治療前后NIHSS評分、Barthel指數及MRS評分對比

治療后，研究組與常規組NIHSS評分顯著低于治療前，Barthel指數顯著高于治療前，且研究組NIHSS評分低于常規組，Barthel指數高于常規組（P<0.001）;研究組MRS評分顯著低于常規組（P<0.01）。見表4。

3 討 ?論

PCI可增加患者腦梗死病灶區缺血、缺氧程度，由此引發缺血半暗帶并損傷周邊正常腦組織[4]。臨床多以及時恢復缺血半暗帶的血流灌注，緩解患者炎癥反應及氧化應激反應，恢復患者損傷后的神經功能及神經元為主要治療目標。病灶區腦組織的炎癥反應及氧化應激反應在腦組織的繼發性損傷過程中發揮了重要的作用，缺血、缺氧可引起缺血區附近的黏附因子、細胞因子和趨化因子過度表達，進而激活炎性細胞分泌大量的炎癥因子，并造成炎癥的級聯“瀑布效應”，引起腦水腫，加劇缺血區血流障礙和能量代謝障礙等，進一步加重腦組織損傷[2]。血清IL-6與TNF-α為炎癥反應中的主要因子，其水平的高低可反映PCI患者的病情及預后[5]。TNF-α可激活血清IL-6、IL-8等細胞因子釋放，從而促進炎癥反應;血清IL-6為細胞因子中主要成員，若釋放過度極易增加患者機體內炎癥反應，提高其血管通透性，并對血管內皮細胞造成損傷，增加腦水腫發生概率，進一步損傷缺血區腦組織[6]。Aβ42是淀粉樣前體蛋白的水解產物，在細胞基質沉淀聚積后具有很強的神經毒性作用，在缺血、缺氧情況下腦組織可產生大量Aβ42并容易沉積在腦血管內，引起氧化應激反應、細胞凋亡，并對線粒體造成損傷，使能量代謝出現障礙，最終引發神經毒性等作用[7]。NSE是神經元和神經內分泌細胞組織中一種具有高度組織特異性的糖原酵解酶同工酶，是神經元損傷最靈敏的標志酶[8]。腦組織局部缺血、缺氧后發生無氧酵解，受損神經元中的NSE被釋放，且因患者缺血缺氧，使細胞能量代謝出現障礙，由此激活NSE的表達。故對患者血清IL-6、TNF-α、Aβ42及NSE水平進行檢測，可清晰了解其腦組織損傷程度，并對病情預后具有顯著的改善作用。

阿司匹林與氯吡格雷為臨床常用抗血小板聚集藥物，二者相輔相成，發揮各自作用機制：阿司匹林通過乙酰化環氧合酶抑制其活性，繼而阻斷了AA轉化為血栓烷A2，從而抑制血小板集聚，但對抑制大面積腦梗死患者血小板聚集暫無顯著效果[9];氯吡格雷對ADP及血小板受體的結合可選擇性抑制，還對凝血酶原活性具有顯著的抑制作用，且在ADP對糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復合物的活化中產生有效的阻斷作用，從而發揮抗血小板集聚作用和抗血栓形成作用[10]。兩者聯用可發揮協同作用，有效提高抗凝效果，但其臨床療效仍不夠理想。近年來不斷有文獻報道，丁苯酞與雙聯抗血小板治療腦卒中臨床效果顯著。丁苯酞與左旋芹菜甲素結構相同，均以dl-3-正丁基苯酚為主要成分，在抗血小板集聚、抗血栓形成中發揮著重要的作用;對腦血管內皮細胞前列環素、一氧化氮含量具有顯著的提升作用，還可有效降低谷氨酸分泌及花生四烯酸水平，增加抗氧化酶活性，提高氧自由基的清除速度，減輕患者炎癥反應，并對線粒體的結構和功能進行保護，由此改善腦缺血區微循環、血流灌注及腦組織的能量代謝，降低腦水腫程度，恢復受損的神經功能[11]。目前已有不少研究證實丁苯酞對腦缺血再灌注的動物模型具有神經保護作用，并對其機制進行了探討。有文獻報道[12]，腹腔注射丁苯酞能夠有效減輕大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷，其機制可能與誘導血管內皮生長因子（VEGF）表達上調相關。還有研究推斷丁苯酞通過抑制內質網應激[13]，上調bcl-2蛋白抑制神經元凋亡，降低caspase3減輕細胞凋亡，以及抑制NF-κB和p38MAPK活性，減輕炎癥反應等機制減輕大鼠腦缺血再灌注損傷。研究表明，丁苯酞能減輕腦缺血小鼠模型的腦損傷，促進神經功能的恢復，可能與誘導小鼠體內促炎癥的M1型巨噬細胞向抑制炎癥的M2型巨噬細胞轉變有關[14]。但關于丁苯酞與雙聯抗血小板治療PCI的臨床報道較少，且對患者血清炎癥因子等指標的研究不夠全面，這是本研究的創新點與立足點。本研究觀察了單純雙聯抗血小板治療方案與丁苯酞聯合雙聯抗血小板治療方案對PCI的臨床療效。結果顯示，通過雙聯抗血小板聯合丁苯酞注射液治療8周后，患者血清IL-6、TNF-α、Aβ42及NSE水平明顯降低，NIHSS、MRS評分顯著降低，Barthel指數顯著上升，表明雙聯抗血小板聯合丁苯酞注射液治療可顯著改善PCI患者神經功能，提高日常生活能力。推測其神經保護的原因，可能是通過抗血小板集聚，降低血清IL-6、TNF-α、Aβ42、NSE水平，緩解缺血區腦組織的炎癥反應及氧化應激反應，恢復受損的缺血區腦組織及其神經功能，改善預后。

綜上所述，雙聯抗血小板聯合丁苯酞注射液可顯著提高PCI患者臨床治療效果，緩解炎癥反應和氧化應激反應，由此提高其神經功能評分、日常生活能力，為臨床治療PCI提供強有力依據。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2020-05-05 修回日期：2020-07-27）

（編輯：潘明志）