血清白細(xì)胞介素-2及可溶性白細(xì)胞介素-2受體水平對兒童感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征的診斷及與預(yù)后相關(guān)性的研究

董文淵，樓 方，舒秀蘭，李松楊，何國倩，李永兵

(1.成都大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，四川 成都 610081；2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院，四川 成都 610041；3.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 瀘州 646000)

噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)是單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)反應(yīng)性疾病，一般表現(xiàn)為感染、免疫調(diào)節(jié)紊亂、結(jié)締組織病以及亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎等疾病，其發(fā)病原因與免疫抑制存在相關(guān)行[1，2]。HPS分為原發(fā)性與繼發(fā)性，臨床上以繼發(fā)性HPS最為常見，其中又以感染相關(guān)性HPS(infection-associated hemophagocytic syndrome，IAHS)發(fā)病率最高[3]。目前，隨著我國社會的不斷進(jìn)步以及周遭環(huán)境的不斷變化，相關(guān)兒童疾病發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，其中兒童IAHS為臨床上較為常見的疾病之一[1，4]。據(jù)相關(guān)資料顯示，兒童IAHS的治療中應(yīng)注重查找病因原則，原發(fā)病治療是本病的關(guān)鍵所在，了解患兒病情發(fā)展的血清水平變化趨勢的影響因素，有利于臨床治療及預(yù)后評估[5，6]。本文通過對我院重癥醫(yī)學(xué)科收治的IAHS患兒、膿毒癥患兒、健康體檢兒童的臨床資料進(jìn)行分析，探討血清IL-2、sIL-2R水平對兒童IAHS的診斷及預(yù)后評估價值，報道如下。

1 方法與資料

1.1 一般資料選取2017年9月至2019年1月四川大學(xué)華西第二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的31例IAHS患兒(IAHS組)，35例膿毒癥患兒(膿毒癥組)，以及26例健康體檢兒童(對照組)。IAHS患兒符合HLH-2004指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，膿毒癥患兒符合2005年國際兒童膿毒癥診斷共識[8]，并排除存在家族性遺傳病史和先天性免疫缺陷、原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征(已經(jīng)基因診斷)患者。IAHS組男14例，女17例，年齡(3.61±0.86)歲；膿毒癥組男16例，女19例，年齡(3.94±0.88)歲；對照組男12例，女14例，年齡(4.28±0.95)歲。所有患兒家屬知情同意并通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法①收集患兒年齡、性別、原發(fā)病、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查以及治療與轉(zhuǎn)歸；②IAHS組與膿毒癥組患兒均在凌晨空腹?fàn)顟B(tài)下進(jìn)行靜脈血抽取5 ml，不抗凝，以2000 r/min離心10 min后將血清分離，低溫保存。指標(biāo)測定采用ELISA法。華美生物工程公司和深圳晶美有限公司分別提供了本研究指標(biāo)檢測所需的sIL-2R水平進(jìn)行抗人IL-2單克隆抗體和IL-2試劑盒。

1.3 觀察指標(biāo)①IAHS組及膿毒癥組患兒一般臨床資料；②IAHS組、膿毒癥組以及健康對照組的血清IL-2、sIL-2R水平；③分析血清IL-2、sIL-2R和鐵蛋白判斷IAHS的ROC曲線；④觀察IAHS患兒疾病進(jìn)展期與病情緩解期指標(biāo)的變化；⑤觀察存活組及死亡組實(shí)驗(yàn)室特征。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用 SPSS 16.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以百分率表示，比較采用卡方檢驗(yàn)。診斷價值采用ROC曲線分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 IAHS組及膿毒癥組患兒一般臨床資料比較

兩組患兒性別、年齡、鐵蛋白水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，IAHS組患兒PICU住院時間及28 d病死率明顯高于膿毒癥組(P<0.05)。見表1。

表1 IAHS組和膿毒癥組患兒一般情況及臨床實(shí)驗(yàn)室特征比較

2.2 三組血清IL-2及sIL-2R水平比較三組血清IL-2、sIL-2R表達(dá)水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，IAHS組血清IL-2、sIL-2R水平>膿毒癥組>健康對照組(P<0.05)。見表2。

表2 三組血清IL-2及sIL-2R水平比較

2.3 血清IL-2、sIL-2R和鐵蛋白判斷IAHS的ROC曲線sIL-2R診斷IAHS的ROC曲線下面積最大為0.855，閾值為837.01 U/ml，敏感度81.26%，特異度72.26%。血清IL-2的ROC曲線下面積最大為0.764，閾值為841 ng/L，敏感度65.89%，特異度62.76%。鐵蛋白的ROC曲線下面積

圖1 不同指標(biāo)診斷IAHS的ROC曲線 a：血清IL-2；b：sIL-2R；c：鐵蛋白

2.4 IAHS患兒疾病進(jìn)展期與病情緩解期指標(biāo)的變化20例IAHS組患兒經(jīng)治療后病情緩解，其血清IL-2、sIL-2R水平明顯低于疾病高峰期，血小板、NK細(xì)胞百分比在疾病緩解后明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 IAHS患兒疾病進(jìn)展期與病情緩解期指標(biāo)的變化

2.5 存活組及死亡組實(shí)驗(yàn)室特征比較死亡患兒11例，血清IL-2、sIL-2R水平及鐵蛋白較存活組患兒均增高，血小板均降低(P<0.05)。見表4。

表4 存活組及死亡組實(shí)驗(yàn)室特征比較

3 討論

目前臨床上對于IAHS以及膿毒癥仍未能清晰鑒別，據(jù)相關(guān)資料顯示，尋求對IAHS診斷以及預(yù)后判斷具有價值的相關(guān)指標(biāo)，對兒童IAHS的治療具有積極影響[9]。兒童IAHS病情發(fā)展較快，患兒如未得到及時有效的治療極易出現(xiàn)各種并發(fā)癥，目前臨床上已知的兒童IAHS常見并發(fā)癥為嚴(yán)重的肝腎損害、彌散性血管內(nèi)凝血以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，對患兒病情具有加重風(fēng)險，嚴(yán)重者可危及生命安全[10，11]。由于原發(fā)病不同，兒童IAHS的臨床癥狀也有所不同，大多數(shù)患者存在發(fā)熱、盜汗、體重減輕、肝脾腫大等癥狀，其中以高熱居多，若患者未及時就診累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肺，出現(xiàn)對應(yīng)臨床癥狀，嚴(yán)重肝損害或并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝，引發(fā)多部位出血[2，3]。

近年來臨床上對于兒童IAHS的關(guān)注度逐漸上升，大量文獻(xiàn)表明血清IL-2、sIL-2R水平變化趨勢為兒童IAHS患兒病情發(fā)展較為重要的影響因素，對患兒的治療以及預(yù)后判斷具有一定的積極影響[12]。血清IL-2是人體免疫系統(tǒng)重要的細(xì)胞因子，在免疫網(wǎng)絡(luò)中扮演重要的雙重調(diào)節(jié)角色，它可以誘導(dǎo)合成DNA，在T細(xì)胞的生長及轉(zhuǎn)化中起到促進(jìn)作用，使T細(xì)胞的毒性作用得到充分的發(fā)揮，使自然殺傷細(xì)胞的活性提高，同時可通過促進(jìn)T細(xì)胞的凋亡產(chǎn)生負(fù)性調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答[13]。IL-2主要依賴sIL-2R產(chǎn)生其生物作用，sIL-2R是IL-2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可促使局部IL-2濃度升高，同時通過對IL-2膜受體代謝的促進(jìn)及其與IL-2結(jié)合的阻斷，抑制IL-2活性，使活性狀態(tài)細(xì)胞失活，參與免疫抑制反應(yīng)[14]。同時隨著sIL-2R濃度增高，自然殺傷細(xì)胞的活性降低、CD4+/CD8+比值降低，同樣也反應(yīng)了sIL-2R在免疫抑制中的重要作用。因此，如果患者血清sIL-2R濃度出現(xiàn)異常或持續(xù)性升高，則免疫功能嚴(yán)重抑制，機(jī)體對感染物的清除、消滅能力不足，患者預(yù)后不佳，反之可反映患者機(jī)體對感染源的抗?fàn)幓钴S，免疫功能良好，預(yù)后較好，所以，兒童IAHS的病情狀況及預(yù)后可通過血清sIL-2R水平的高低了解。

本研究為探討血清IL-2、sIL-2R水平對兒童IAHS的診斷及預(yù)后評估價值，選取了華西附二院重癥醫(yī)學(xué)科收治的31例IAHS患兒、35例膿毒癥患兒以及我院26例健康體檢兒童作為研究對象。研究結(jié)果顯示，IAHS組患兒PICU住院時間、28d病死率、IL-2、sIL-2R水平明顯高于膿毒癥組，20例IAHS組患兒經(jīng)治療后病情緩解，其血清IL-2、sIL-2R水平明顯低于疾病高峰期，血小板、NK細(xì)胞百分比在疾病緩解后明顯升高，死亡組血清IL-2、sIL-2R水平及鐵蛋白較存活組均明顯增高，血小板均降低。說明IL-2、sIL-2R水平可能是診斷和預(yù)測IAHS預(yù)后的重要參考指標(biāo)，在診斷IAHS、預(yù)警膿毒癥進(jìn)展為HLH時具有重要參考價值。以上結(jié)果與陳容欣等研究結(jié)果相似[15]：血清指標(biāo)表達(dá)水平可作為診斷兒童IAHS的特異性指標(biāo)，且對預(yù)測IAHS療效及評估預(yù)后有參考價值。

綜上所述，血清IL-2、sIL-2R水平可能是診斷兒童IAHS的特異性指標(biāo)，對預(yù)測IAHS療效及評估預(yù)后有參考價值。