比伐盧定對ST段抬高型心肌梗死患者的影響

謝 麗，庹 偉，戴 閩，付 華

(1.成都市龍泉驛區第一人民醫院心內科，四川 成都 610100；2.四川省綿陽市中心醫院心內科，四川 綿陽 621000；3.四川大學華西醫院心內科，四川 成都 610000)

ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)是斑塊梗阻血管引發的心肌缺血疾病，流行病學研究顯示，STEMI患病人數在心肌梗死患者中占比相當高[1]。行經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)目的是使患者心肌再灌注，但行PCI會造成醫源性內皮損傷、促使血栓形成，促發如支架內血栓等心血管事件，故需聯合用藥以預防凝血異常造成的風險事件[2]。如何選擇圍術期用藥成為相關領域學者的一個研究重點，肝素能通過調節抗凝血酶和凝血酶的活性來起到良好的抗凝效應，但由于其難以預測劑量與效果間的關系，可能增加出血率[3]。尋求更為安全的有效抗凝劑是PCI術相關研究重點，良好的抗凝效果有利于增加PCI術后患者遠期獲益，能降低患者術后各類心血管事件的發生風險。已有研究顯示，比伐盧定作為新型抗凝藥聯合替格瑞洛應用于行PCI的STEMI患者中效果良好，且術后不良事件發生率較低[4]。故本研究探究比伐盧定治療STEMI是否較常規肝素制劑更有優勢。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2016年6月至2019年1月間收治的STEMI患者104例。納入標準：已確診STEMI者[5]；年齡>18歲者；急性STEMI發病者；符合PCI手術指征患者。排除標準：近期行抗凝治療者；活動性出血、近期有出血史、明顯出血傾向者；近期外科手術、外傷史者；對本研究藥物有明確禁忌證者。采用隨機數表法分為觀察組和對照組各52例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P> 0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法兩組均行PCI，對照組應用肝素(廠家：輝瑞，批準文號：H20170044)抗凝，術前靜脈注射130 U/kg，若注射5 min后全血凝固時間仍小于225 s，則追加注射肝素3000 U，若手術時間大于1 h，則追加注射肝素1000 U。觀察組應用比伐盧定抗凝(生產企業：江蘇豪森藥業股份有限公司，規格：0.25 g，批準文號：國藥準字H20140026)術前首劑推注0.75 mg/kg，推注5 min后檢測活化凝血時間，若注射5 min后全血凝固時間仍小于225 s，則追加0.3 mg，術中維持靜脈滴注1.75 mg/(kg·h)，術后如有必要再以0.2 kg/h滴注，最長維持時間不超過20 h。

1.3 評估方法及標準評估術后1 h患者心肌梗死溶栓試驗(TIMI)[6]：0級(血管完全閉塞、閉塞處遠端血管無前向血流充盈)、1級(僅有少量造影劑通過閉塞部位、遠端血管隱約顯影但血管床充盈不完全)、2級(部分血管再灌注或造影劑能完全充盈冠狀動脈遠端但造影劑前向充盈和排空速度均較正常冠狀動脈慢)、3級(血管完全再灌注、造影劑能在冠狀動脈內迅速充盈和排空)。術前(未給藥時)、術后6 h、術后72 h時，采集患者外周靜脈血，采用化學發光法檢測心肌損傷標志物水平(試劑盒由鄭州安圖生物工程公司提供)；采用SYSMEXCA7000型全自動血凝儀(日本希森美康株式會社生產)檢測活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原(FIB)、凝血酶時間(TT)；檢測內皮素-1(ET-1)、P-選擇素(GMP-140)水平(酶聯免疫法(ELISA)。所有檢測均嚴格按照試劑盒說明書及儀器操作指南進行。記錄兩組術后出血及30 d主要不良心血管事件(MACE)發生率，MACE包括再次血運重建、再發心絞痛、非致命性心肌梗死、嚴重心律失常、心力衰竭、心源性死亡[7]。

1.4 統計學方法采用SPSS 19.0進行數據分析。連續資料以均數±標準差表示，行t檢驗；非連續資料以[n(%)]表示，行χ2檢驗。檢驗效能α=0.05。

2 結果

2.1 兩組療效比較術后1 h，兩組TIMI分級比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組TIMI分級比較 [n(%)]

2.2 兩組凝血狀態比較術后6 h，兩組APTT、TT均高于術前(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)，兩組術前、術后6 h PT、FIB水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組凝血狀態比較

2.3 兩組心肌功能比較術后72 h，兩組CKMB、MB、cTnI均低于術前(P<0.05)，兩組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

2.4 兩組血管內皮功能比較術后72 h，兩組ET-1水平均低于術前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。術后，觀察組GMP-140水平低于術前及對照組術后(P<0.05)，對照組術前后GMP-140水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表4 兩組心肌損傷標志物比較 (ng/ml)

表5 兩組血管內皮功能比較

2.5 兩組術后30 d MACE發生率比較觀察組出血發生2例(3.85%)，低于對照組8例(15.38%)，差異有統計學意義(χ2=3.983，P=0.046)。觀察組MACE發生4例(7.69%)，與對照組6例(11.54%)比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

4 討論

PCI圍術期抗凝效果直接決定手術的成敗、影響患者近、遠期預后，合理的抗凝藥物應在有效抗栓的同時確保不增加患者發生出血事件的風險[8]。比伐盧定能特異性抑制凝血因子Ⅱa活性，使凝血酶活化時間延長[9，10]，是一種效果良好的新型抗凝藥。穆金興等[11]發現，應用比伐盧定能夠獲得更好的抗凝療效，且能顯著減少血小板減少發生率。在藥物副作用方面，姜陽等[12]的論著指出，高齡STEMI患者比伐盧定用藥后致出血、MACE發生率均與肝素相近。前述研究提示在抗凝方面，比伐盧定效果更佳且安全，但目前國內關于比伐盧定應用的臨床研究較少，且多局限于抗凝與安全性方面，其普遍性仍有待確定。且除抗凝外，比伐盧定是否對患者心功能等其他方面產生影響也未可知。故本研究進一步探討比伐盧定在心肌功能等方面的效果，以期為其臨床推廣應用提供參考。

相關文獻指出，PCI術后約10%的患者冠狀動脈內血流無法達到TIMI血流3級[13]。而王建富等[14]發現，TIMI血流<3級是STEMI患者術后死亡的有效預測因素。數據顯示，本研究104例患者未達TIMI血流3級4例。兩組術后達TIMI血流3級的發生率無差異，說明術中應用比伐盧定和肝素制劑對PCI手術療效影響不大。在凝血方面，術后6 h時兩組患者APTT、TT水平仍高于術前，且觀察組增幅小于對照組，而PT、FIB已與術前水平相近，這表示比伐盧定、肝素制劑抗凝效果均短暫而可逆，且比伐盧定應用于抗凝，停藥后凝血功能恢復的更快、更安全。出現這種情況，可能是比伐盧定抗凝與抗凝血酶因子無關，其抗凝機制在于特異性結合血栓或游離凝血酶，但這種結合是可逆的[15]。比伐盧定注射后5 min即達藥物濃度峰值，且半衰期僅為25 min[16]。

隨著梗死血管缺血時間延長、心肌出現不可逆性損傷甚至凋亡，最后造成心臟功能異常、心力衰竭死亡[17]。因此，除TIMI血流分級外，心肌損傷標志組也是評估PCI手術的重要指標之一。心肌梗死發病3 h左右CK-MB增高，表達水平持續上升至發病后12 h左右，且絕大部分CK-MB存在心肌內，因此較CK特異性更高[18]。而cTnI僅高度特異地存在于心肌內[19，20]。觀察本組數據發現，治療后患者心肌損傷標志物表達水平降低，但術后兩組差異無統計學意義，這說明比伐盧定和肝素制劑應用于PCI術中，均有利于保護STEMI患者心肌功能，且兩抗凝藥物作用相近。

STEMI病程進展中包括疾病早期機體的炎癥反應、不穩定斑塊破裂等，這些改變必然影響冠狀動脈內皮功能[21]。而GMP-140參與早期炎癥反應，且GMP-140、ET-1表達還與血小板和內皮受損嚴重性有關[22，23]。本研究中PCI術后兩組ET-1水平均降低，且觀察組降幅更大，而術后僅觀察組GMP-140出現降低，這說明比伐盧定更有利于保護患者血管內皮功能。出現這種情況，考慮與其抗凝效應可避免被活化血小板抑制，而普通肝素則不能避免[24]。劉育慧等[25，26]的研究則顯示，比伐盧定在抗凝過程中能通過抑制凝血酶及其應激，來控制炎癥反應。故比伐盧定能發揮高效的抗凝作用，且不受血小板影響，更好地保護機體血管內皮功能。在安全性方面，本研究以出血、30 d MACE作為用藥安全指標。另外，觀察組出血發生率更低，這表示比伐盧定應用于STEMI治療安全性優于肝素制劑，出現這種情況，與前述結論一致，與比伐盧定可逆、短暫的抗凝效果相關。兩組30 d MACE發生率相近，推測一是說明比伐盧定僅能降低患者出血風險，對患者近期預后積極影響不明顯；二是可能樣本量不足以反映明顯差異有關。

綜上所述，比伐盧定與肝素制劑均能使PCI術后患者獲得更良好的心肌功能，但前者相較之下用藥后出血事件發生風險更小。