芬戈莫德聯合阿替普酶靜脈溶栓治療對缺血性腦卒中患者腦血流動力學、血清炎癥因子及神經功能缺損的影響

崔 凌

(鄭州人民醫院神經內科，河南 鄭州 450000)

急性缺血性腦卒中(AIS)是中老年人常見的腦卒中類型，及時的血流恢復能夠有效改善患者長期預后[1]。對于符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》(2018年版)[2]的患者，在AIS發病的3～4.5 h內給予阿替普酶靜脈治療能夠有效緩解其臨床癥狀，減少病死率。然而，由于阿替普酶的應用時間窗較為狹窄(發病4.5 h內)，加之阻塞的腦動脈再通后伴隨的再灌注損傷，給臨床應用帶來了巨大障礙[3]。芬戈莫德是一類作用于鞘氨醇-1-磷酸(SIPR)的鞘氨醇類似物，在機體內磷酸化后和淋巴細胞SIP受體結合，更改淋巴細胞遷移路線，阻止其進入淋巴組織以外區域，從而避免其浸潤中樞神經系統，實現免疫抑制[4]。本研究探討芬戈莫德聯合阿替普酶靜脈溶栓治療對缺血性腦卒中患者腦血流動力學、血清炎癥因子及神經缺損功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料我院2018年2月至2019年2月收治的187例AIS患者，納入標準：①符合牛津郡社區卒中項目(OCSP)部分前循環梗死、完全前循環梗死亞型標準[5]。②MRA或CTA顯示大腦后動脈及頸內動脈狹窄率≥50%。③發病時間≤4.5 h。排除標準：①入組1個月內有手術創傷史。②其它類型腦血管異常或顱內出血。187例患者按照治療方法不同分為A組(92例)和B組(95例)。A組男51例，女41例，年齡53～79歲[(62.48±3.61)歲]。B組男52例，女43例，年齡55～80歲[(62.66±3.58)歲]。兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義(P> 0.05)，本研究經醫院倫理委員會批準通過。

1.2 研究方法A組接受阿替普酶靜脈溶栓治療。溶栓治療前控制患者血壓≤180/110 mmHg，若血壓過高，則可先給予拉貝洛爾(江蘇迪賽諾制藥有限公司，批準文號H32026120，規格50 mg×30s)靜脈泵注降壓。給予阿替普酶(德國勃林格殷格翰公司，批準文號S20110051，規格50 mg/支)治療，劑量為0.9 mg/kg，最大劑量≤90 mg，首先以總劑量10%靜脈團注，剩余劑量以0.9%生理鹽水100 ml稀釋后靜脈滴注，滴注時間為1 h。治療過程中密切監測患者體溫、心率、血壓、呼吸、神智、瞳孔變化等生命體征情況。B組接受芬戈莫德聯合阿替普酶靜脈溶栓治療。阿替普酶靜脈溶栓治療同A組，給予芬戈莫德(Gilenya，瑞士Novartis制藥公司，規格0.5 mg/粒)0.5 mg，于溶栓前口服，每日1次，連續服用3天。治療過程中密切監測患者體溫、心率、血壓、呼吸、神智、瞳孔變化等生命體征情況。

1.3 觀察指標①腦血流動力學指標：分別于治療前、治療3 d后采用腦血管功能檢測儀(上海神州高特醫療器械有限公司 GT-3000)對兩組患者進行無創性腦血管血流動力學檢測，探頭頻率為5.0 MHz，檢查并記錄兩組平均流速(Vmean)、最大峰值流速(Vmax)、血管搏動指數(PI)、血管阻力指數(RI)；②血清炎癥因子：于治療前、治療3 d后采用酶聯免疫吸附法(試劑盒由上海晶抗生物工程有限公司提供)檢測兩組白介素-6(IL-6)、IL-8、腫瘤壞死因子(TNF-α)水平，采用免疫比濁法(試劑盒由上海威奧生物科技有限公司提供)檢測兩組C反應蛋白(CRP)水平；③神經功能缺損及預后：于治療前、治療3 d后采用臨床神經功能缺損(MESSS)量表評估兩組患者神經功能缺損情況，輕型：0～15分，中型：16～30分，重型：31～45分。發病后3個月，采用改良Rankin量表(MRS)評估兩組患者預后情況，自理：0～2分，依賴：3～5分；④不良反應：主要包括消化道出血、心絞痛、心悸、惡心嘔吐、畏冷寒戰、高熱等。

1.4 統計學方法采用SPSS 19.0統計學軟件分析數據。計數資料比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，計量資料比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組腦血流動力學指標比較治療前，兩組Vmean、Vmax、PI、RI水平差異無統計學意義(P> 0.05)，治療3 d后，兩組Vmean、Vmax水平均顯著提升，B組高于A組(P<0.05)，PI、RI水平顯著下降，且B組低于A組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組腦血流動力學指標比較

2.2 兩組血清炎癥因子比較治療前，兩組IL-6、IL-8、TNF-α、CRP等指標水平差異無統計學意義(P> 0.05)，治療3 d后IL-6、IL-8、TNF-α、CRP水平均顯著下降，且B組低于A組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組血清炎癥因子比較

2.3 兩組神經功能缺損及預后情況比較治療前，兩組MESSS、MRS評分差異無統計學意義(P> 0.05)，治療3 d后，兩組MESSS評分均明顯降低，且B組低于A組(P<0.05)；發病后3個月，兩組MRS評分均降低，且B組低于A組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組MESSS、MRS評分情況比較 (分)

2.4 兩組不良反應比較兩組消化道出血、心悸、惡心嘔吐、畏冷寒戰、高熱等不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P> 0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應比較 [n(%)]

3 討論

AIS的發病是由多種因素引起的腦血管閉塞或狹窄，導致腦血流速放緩，繼而出現缺氧、缺血及壞死，最終導致AIS，因而改善腦血管血流動力學、提高缺血腦組織供血并降低神經元損傷是治療AIS的關鍵[6]。阿替普酶是1996年以來唯一被FDA認證的用于AIS溶栓治療的重組組織型纖維型蛋白酶原激活劑，通過賴氨酸殘基和纖維蛋白結合，誘導纖維酶原轉化為纖溶酶，降解纖維蛋白，實現血栓溶解，應用該藥物進行溶栓治療成為各國AIS治療指南推薦的方法[7，8]。然而狹窄的治療時間窗、較低的大血管再通率及較高的出血風險極大限制了阿替普酶的應用范圍，其溶栓治療率普遍不足10%[9]。芬戈莫德是由經典中草藥冬蟲夏草中提取的有效成分-多球殼菌素(ISP-1)經改變其側鏈及除去手性中心后合成的鞘氨醇-1-磷酸(SIPR)受體調節劑，對于天然免疫和適應性免疫系統、神經系統具有調節作用[10]。

本研究采用芬戈莫德聯合阿替普酶靜脈溶栓治療，將單一阿替普酶靜脈溶栓治療設為對照，比較兩組腦血流動力學指標，結果顯示，B組Vmean、Vmax水平顯著較A組提高，PI、RI水平較A組顯著降低。PI反應的是腦動脈彈性及順應性，AIS患者由于管壁狹窄、硬化、血管內膜受損等原因會造成腦動脈彈性及順應性降低，PI升高[11]；RI反應的是血管的舒張及阻力情況，患者由于腦動脈出現長期病理性改變，血管彈性降低，阻力增大[12]。本研究結果說明聯合治療組能夠更好地加大患者腦動脈血流灌注，增加血管彈性，減少阻力，促進腦血流動力學的改善。AIS患者血栓形成后腦組織由于缺血缺氧及腦水腫等原因會刺激氧化應激反應的擴大，引發炎性因子的合成分泌有所增加，而明顯的全身性炎性反應能對機體尤其是神經細胞造成損傷，導致病情加重、預后變差[13]。本研究對比發現B組的IL-6、IL-8、TNF-α、CRP水平均顯著較A組降低，說明其對炎性因子的抑制作用更佳明顯。分析其中的原因可能是芬戈莫德可以激活小膠質細胞、調控受損后的髓鞘形成，調控神經前體細胞的增殖并遷移至受損區域，加強生長因子以調節神經元存活、分化、外延擴展，從而有效清除中樞神經系統中的損壞神經、斑塊、感染物質，起到抗凋亡及抗炎作用[14]。本研究神經功能缺損及預后情況評估顯示，B組MESSS、MRS評分均顯著低于A組，說明前者的神經功能缺損優于后者，預后情況也更良好，印證了炎癥反應的有效抑制對于神經功能的保護具有正向作用。

兩組患者消化道出血、心悸、惡心嘔吐、畏冷寒戰、高熱等不良反應發生率無顯著差異，說明聯用芬戈莫德后不會增加藥物不良反應，安全性較高。

綜上，對AIS患者應用芬戈莫德聯合阿替普酶靜脈溶栓治療，可有效改善患者腦血流動力學指標，緩解炎癥反應，減小神經功能缺損，療效顯著，安全可靠，值得推廣應用。