丁苯酞注射液聯合吞咽功能訓練治療急性缺血性腦卒中患者吞咽困難的療效觀察

明 利，李惠英

(成都天府新區人民醫院神經內科，四川 成都 610213)

急性缺血性腦卒中因其高發病率和致殘率，并發癥較多，以及較高的死亡率，目前在我國部分地區已位居居民死亡原因之首。相關資料顯示，吞咽困難在急性缺血性腦卒中患者中的發生比例約為51%～73%[1]，且容易出現誤吸，并發吸入性肺炎，重癥感染，甚至死亡。因此，作為提高急性腦卒中患者生存質量，改善其預后的重要環節，吞咽功能的早期評估及其治療，顯得尤為重要。丁苯酞是我國自主研發的治療腦血管疾病的藥物，經過多年動物實驗證實，可通過增加腦血流量，減緩腦水腫，改善腦缺血后能量代謝等環節，從而發揮改善神經功能的作用[2]。目前研究多集中于丁苯酞在腦卒中患者肢體運動，語言康復等的改善方面，對吞咽功能的關注較少。本研究針對急性缺血性腦卒中吞咽困難患者，在常規吞咽功能訓練基礎上，予丁苯酞注射液治療，評估其吞咽功能改善情況，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年9月至2019年9月我院神經內科收治的卒中后吞咽困難患者100例。納入標準：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》診斷標準；年齡≥18周歲；發病時間<3天，頭顱MRI證實診斷。經洼田飲水試驗評估存在吞咽困難；能配合完成各項吞咽功能檢測；臨床、實驗室及影像檢查資料完整。排除標準：出血性卒中；本次發病前已有吞咽困難，飲水嗆咳；對芹菜或丁苯酞過敏；同時伴隨其他中樞神經系統疾病如癲癇、多發性硬化、運動神經元病、嚴重的認知障礙、帕金森病、重癥肌無力、中樞神經系統感染、顱內創傷等；全身其他嚴重疾病。所有患者對本研究知情同意，并獲得我院倫理委員會批準。按隨機數字表法分為對照組和丁苯酞組各50例，兩組年齡，性別，病史、既往卒中史等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2 方法所有患者入院時，由我科兩名主治醫師完成斯堪的納維亞卒中量表(scandinavian stroke study，SSS)評分。患者于入院第2日及入院14日清晨空腹抽取外周靜脈血5 ml，送檢驗科測定超敏C反應蛋白(hs-CRP)、胱抑素C(Cys-C)。另抽取外周靜脈血2 ml，采用免疫層析法檢測S100β蛋白水平，試劑盒及免疫定量分析儀均購自武漢明德生物科技有限公司。對照組予控制血壓和血糖，穩定斑塊、抗氧化、清除自由基等并聯合吞咽功能訓練。丁苯酞組在此基礎上，予丁苯酞注射液(石藥集團恩必普藥業)靜脈治療，25 mg(100 ml) bid。吞咽功能訓練包括下頜運動及咀嚼訓練，軟腭及舌體訓練，咳嗽和呼吸訓練，攝食訓練，輔助吞咽姿勢與方法等，并采用吞咽功能障礙治療儀(常州思雅)輔助訓練。其設定參數為刺激電流1～30 mA，連續脈沖治療模式[5]。

1.3 評價方法采用我科自制表格登記患者的年齡，性別，受教育程度，生活自理能力，認知功能，吸煙情況，飲酒情況等一般資料；收集患者既往病史(既往吞咽狀況，有無口腔、咽部及食管基礎疾病，高血壓史，高脂血癥史，糖尿病史，既往卒中史)。初步評估的工具為進食評估工具-10(eating assessment tool-10，EAT-10)中文版和洼田飲水試驗。洼田飲水試驗方法：正常進食體位，患者將30 ml水咽下，由我科一名住院醫師觀察患者吞咽狀況及吞咽所用時間，并據此評定等級。若患者能在5 s內將所有水一次性咽下，則評定為1級；若在10 s內分2次咽下，沒有出現嗆咳，則評定為2級；若在10 s內一次性咽下，但是出現嗆咳，則評定為3級；若在10 s內分2次咽下，但出現嗆咳，則評定為4級；若患者不能在指定時間內咽下全部水量，并且多次嗆咳，則評定為5級[3]。EAT-10中文版的評估方法如下：采用問卷的形式，由一名經過培訓的主治醫師通過詢問患者有關吞咽的10個問題，其中主要涉及患者吞咽的臨床癥狀，自我感受，對軀體健康狀況的影響，對心理狀況的影響，對社交情況的影響，根據這幾個方面進行等級評定。其中，沒有癥狀為0級，記0分；癥狀輕度為1級，記1分；中度為2級，記2分；重度為3級，記3分；最嚴重為4級，記4分。該問卷評分大于3分，則評估存在吞咽困難。進一步系統評估的工具為標準吞咽功能評定量表(standardized swallowing assessment，SSA)，具體如下：第一部分：對患者進行臨床檢查，主要包括觀察患者意識情況、呼吸、對頭及軀干的控制情況、唇閉合情況、軟腭上抬、下降力量，咽反射及自主咳嗽。總分為8～12分。第二部分：取5 ml水讓患者吞咽，并重復3次，觀察患者吞咽時喉部運動情況，觀察是否存在重復吞咽、有無吞咽時異常喘鳴，吞咽結束后觀察患者的喉功能情況。總分為5～11分。第三部分：取60 ml水讓患者一次性吞咽，觀察吞咽所用時間，觀察是否存在嗆咳。總分為5～12分。SSA量表的最高分為46分，最低分為18分，評分高者吞咽障礙程度重[4]。

1.4 療效觀察指標治療2周后行SSS復評及洼田飲水試驗復評，EAT-10中文版及SSA復評，同時復查血S100蛋白、Cys-C、hs-CRP指標。

1.5 統計學方法應用SPSS 23.0統計軟件分析數據。正態分布的計量資料比較采用獨立樣本t檢驗；偏態分布的計量資料比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組吞咽和神經缺損功能比較治療后，兩組EAT-10，洼田飲水試驗，SSA及SSS評分均好轉；且丁苯酞組優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后吞咽功能評分及神經功能缺損評分比較 (分)

2.2 兩組血清學指標比較治療后，兩組血S100β蛋白，hs-CRP水平均較前下降，且丁苯酞組低于對照組(P<0.05)，兩組Cys-C水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后實驗室檢查指標比較

3 討論

吞咽功能的檢查方法較多，最準確的是視頻透視法，但有放射線暴露，價格貴，要求高等條件的制約，不能普遍開展。另外還有表面肌電圖、吞咽壓力測定、纖維鼻咽鏡吞咽功能檢查、電聲門圖、超聲檢查等。臨床實際工作中常使用的評估方法有：反復唾液吞咽測試法，SSA檢查，EAT-10中文版，洼田飲水試驗等。其中洼田飲水試驗是床旁評估吞咽困難較早的量表之一，因該量表分級清楚，操作簡單，有利于吞咽困難的初步篩查而在臨床得以廣泛應用，量表分級在2級及以上判定為吞咽困難，級別越高，吞咽困難程度越重。SSA量表評分標準更詳細，能更準確地反映吞咽障礙的嚴重程度，彌補了洼田飲水試驗只有等級評分的缺陷，因而在臨床得以廣泛應用[6]，在卒中后誤吸的篩查中具有較高的應用價值。EAT-10中文版研發距今已有10余年，采用問卷的形式，共有10個問題，包括吞咽不同性狀(藥片、固體食物、液體食物)食物有無費力，吞咽時是否伴隨疼痛、咳嗽，吞咽時是否伴隨緊張，吞咽問題是否影響體重、在外就餐等。評分大于3分，則評估存在吞咽困難。以上三種評估工具聯合應用，可提高吞咽困難評估的效度和信度，因此在我們的研究中采用以上三種量表聯合評估吞咽功能。

目前吞咽功能訓練主要包括進食體位，進食環境，采用特定的吞咽方法，一口吞入量，食物性狀，頭頸控制訓練，下頜運動及咀嚼訓練，舌體訓練，唇部及頰部肌肉運動訓練，口腔感知覺訓練，咳嗽和呼吸訓練，經皮電刺激，生物反饋法，傳統醫學針刺治療，使用抑制唾液分泌的藥物，心理干預等[7]。研究表明，吞咽功能訓練可刺激皮質吞咽相關腦代表區的神經網絡重組與側支形成，重建新的神經反饋通路；另外對吞咽相關肌群的訓練可降低咽喉肌、咬肌發生廢用性萎縮的風險，從而達到改善吞咽障礙的目的[8～10]。本研究采用的吞咽功能訓練主要包括咳嗽和呼吸訓練，攝食訓練，輔助吞咽姿勢與方法，經皮電刺激等。本研究發現，單純予腦卒中常規治療及吞咽功能訓練可部分改善患者吞咽障礙，在此基礎上聯合丁苯酞注射液，患者的吞咽障礙改善得到進一步提高，其原因可能與丁苯酞通過保護線粒體，抑制氧自由基，改善能量代謝等發揮治療急性腦卒中的作用[11～14]有關，目前臨床研究已證實其安全性及有效性[2]。魏從兵[15]研究發現，丁苯酞聯合語言康復治療，可明顯改善腦卒中后運動性失語患者語言損傷的恢復，改善臨床預后，療效顯著。劉明杰[16]研究表明，低頻電刺激聯合丁苯酞治療，對卒中后吞咽功能改善顯著。本研究表明，吞咽功能訓練聯合丁苯酞治療，對卒中后吞咽障礙及神經功能缺損癥狀的改善療效肯定。

本研究還探討了丁苯酞注射液對患者血S100β蛋白、hs-CRP及Cys-C水平的影響。正常生理情況下，S100β蛋白存在于神經膠質細胞內，卒中發生后，由于血-腦脊液屏障破壞，而由腦脊液中進入血液，另一方面，高濃度S100β蛋白可通過其神經毒性，誘導細胞凋亡[17]，S100β蛋白含量與腦卒中嚴重程度直接相關，故檢測其水平可為判定神經系統損傷程度提供參考。馬艷等[18]研究發現，S100β蛋白與缺血性卒中的預后具有相關性，可作為判定腦卒中病情嚴重程度及推測預后的指標。hs-CRP作為機體的炎性因子之一，伴隨著急性缺血性腦卒中發生，發展的始終，且其水平與急性缺血性卒中嚴重程度相關。有研究發現，高hs-CRP水平是進展性卒中的獨立危險因素[19]。所以本研究選取S100β蛋白及hs-CRP作為判斷療效的生物學標志物，本研究發現，兩組患者隨著血S100β蛋白及hs-CRP水平的下降，其神經缺損癥狀及吞咽功能亦有所改善，而且丁苯酞組患者S100β蛋白及hs-CRP水平的下降、神經缺損癥狀及吞咽功能的改善更為明顯，推測可能與丁苯酞作用于腦組織損傷機制的多個環節，通過重構微循環，保護線粒體，抗自由基，降低血腦屏障的通透性，減輕腦水腫，改善能量代謝等有關。本研究同時檢測了Cys-C水平，其生理作用為：Cys-C可抑制半胱氨酸蛋白酶，參與細胞外基質的降解，參與血管壁的重構，從現有研究來看，Cys-C與缺血性腦卒中的關系尚未完全闡明，其為缺血性腦血管病的保護性因素還是危險因素尚存在爭議[20]。在本研究中，兩組Cys-C水平無明顯變化，在后續的研究中可進一步擴大樣本量，將患者納入隨訪研究，延長該指標的觀察時間，以期進一步探索Cys-C與缺血性腦卒中的關系。

綜上所述，對急性缺血性腦卒中合并吞咽困難患者，在常規吞咽功能訓練的同時，聯合丁苯酞治療可更好地促進吞咽功能恢復，改善神經功能缺損，降低血S100β蛋白水平及 hs-CRP水平。