美沙拉嗪聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌治療潰瘍性結(jié)腸炎療效及對患者腸黏膜屏障功能和血清炎癥因子的影響

魯 峻，王 劍，黃 鑫

(1.山東省青島市市立醫(yī)院東部院區(qū) a.消化內(nèi)科，b.藥劑科，山東 青島 266071；2.山東省青島市市立醫(yī)院本部院區(qū)消化內(nèi)科，山東 青島 266071)

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是一種主要侵害直腸和結(jié)腸的慢性腸道炎癥性疾病，以腹瀉、腹痛、便血為臨床癥狀，目前發(fā)病機制尚不明確[1]。有研究認為[2]，炎癥刺激及氧自由基損傷在UC發(fā)病過程中有重要作用。美沙拉嗪是一種含有水楊酸的抗炎藥，是臨床治療UC的常用藥物，但單用療效不佳。微生態(tài)制劑是近年來腸道疾病治療的新方向，可阻止有害細菌對人體侵襲，維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，保護腸黏膜屏障功能[3，4]。本研究聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌與美沙拉嗪治療UC，并與單用美沙拉嗪比較，觀察對患者腸黏膜屏障功能和血清炎癥因子的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年1月至2019年6月我院收治的88例UC患者。納入標準：①經(jīng)結(jié)腸鏡、病理學確診，符合UC相關診斷標準[5]；②病情程度為輕度或中度；③依從性好，可按時服藥、復診；④患者知情同意。排除標準：①重度或難治性UC；②嚴重心、肝、腎功能損傷；③結(jié)腸癌、直腸癌等惡性病變；④合并感染性腸炎、缺血性腸炎、放射性腸炎等其他腸??；⑤合并腸梗阻、腸穿孔；⑥入組前1月內(nèi)使用過抗菌藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、益生菌等對本研究有影響的藥物；⑦妊娠或哺乳期婦女。根據(jù)隨機數(shù)表法分為觀察組和對照組各44例。觀察組男20例、女24例；年齡25～58歲[(40.53±7.84)歲]；病程7月至6年[(3.08±1.05)年]；輕度31例，中度13例。對照組男18例、女26例；年齡26～59歲[(41.41±8.20)歲]；病程8月至7年[(3.24±1.10)年]；輕度29例，重度15例。兩組性別、年齡、病程及病情程度比較差異無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)，具可比性。

1.2 治療方法兩組均給予營養(yǎng)干預，指導患者多食用高蛋白物質(zhì)，避免進食辛辣刺激、不易消化的食物。對照組給予美沙拉嗪腸溶片(葵花藥業(yè)集團佳木斯鹿靈制藥有限公司，國藥準字H19980148)口服，1.0 g/次，4次/天。觀察組在對照組基礎上同時給予雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊(上海信誼藥廠有限公司，國藥準字S10950032)口服，420 mg/次，3次/天。連續(xù)服用8周。

1.3 療效標準[5]顯效：治療后臨床癥狀消失，經(jīng)結(jié)腸鏡檢查腸黏膜基本正常；有效：治療后臨床癥狀改善，經(jīng)結(jié)腸鏡檢查腸黏膜炎癥好轉(zhuǎn)；無效：治療后臨床癥狀、腸黏膜炎癥均無改善或加重?？傆行?顯效率+有效率。

1.4 觀察指標于治療前后檢測以下指標水平：①使用FACSCalibur流式細胞儀(美國BD公司)檢測免疫功能指標。②使用酶學分光光度法檢測血清D-乳酸、二胺氧化酶(DAO)、內(nèi)毒素(ET)水平。③使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清白細胞介素-6(IL-6)、IL-8、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。

1.5 統(tǒng)計學方法應用PSS 19.0軟件學軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；計量資料比較采用t檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較觀察組療效總有效率高于對照組(χ2=4.889，P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 免疫功能指標比較治療前兩組免疫功能指標比較，差異無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)；治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后免疫功能指標比較

2.3 腸黏膜屏障功能指標比較治療前兩組腸黏膜屏障功能指標比較，差異無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)；治療后觀察組D-乳酸、DAO、ET水平均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后腸黏膜屏障功能指標比較

2.4 血清炎癥因子比較治療前兩組血清炎癥因子比較，差異無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)；治療后觀察組IL-6、IL-8、TNF-α水平低于對照組，IL-10水平高于對照組(P<0.05)。見表4。

2.5 不良反應比較觀察組出現(xiàn)2例惡心、1例胃部不適、1例皮疹，不良反應發(fā)生率為9.09%；對照組出現(xiàn)3例惡心、3例胃部不適，不良反應發(fā)生率為13.64%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)。兩組治療期間未發(fā)現(xiàn)血尿常規(guī)、肝腎功能異常。

表4 兩組治療前后血清炎癥因子比較 (ng/L)

3 討論

隨著人們生活水平提高及生活方式改變，UC發(fā)病率呈明顯上升趨勢，其療程長、病情易反復，若未能及時救治，可發(fā)展為腸穿孔、癌病等，嚴重影響患者日常工作其生活質(zhì)量，威脅患者身心健康[6]。目前學者們多認為，UC發(fā)病機制與持續(xù)腸道感染、免疫調(diào)節(jié)異常、腸黏膜屏障功能障礙有關[7，8]。美沙拉嗪是一種含有5-氨基水楊酸(5-ASA)的新型藥物制劑，可抑制結(jié)腸黏膜分泌功能，減少前列腺素與白三烯的分泌，并抑制氧自由基形成，減少炎癥介質(zhì)釋放，具有較好的抗炎效果，被臨床廣泛用于治療UC，陳瑄瑄等[9]報道其治療有效率可達70%以上。

近年來學者們對炎癥性腸病患者普遍存在的腸道菌群失調(diào)現(xiàn)象有了深入了解，微生態(tài)療法是通飲食攝取可促進宿主微生態(tài)平衡的活微生物，現(xiàn)已成為了炎癥性腸病治療的新理念，并取得了一定療效，有益于人體免疫及其他功能的改善[10，11]。雙歧桿菌三聯(lián)活菌是由雙歧桿菌、乳酸桿菌和嗜酸乳桿菌組成的復合制劑，在腸道中可與腸黏膜上皮細胞緊密結(jié)合，促進有益菌群增殖、發(fā)育，通過生物拮抗競爭阻止有害菌、致病菌的定植和入侵，維持腸道菌群平衡；并通過產(chǎn)生酪酸、醋酸以促進腸道上皮組織細胞修復和再生，在腸黏膜與微生物之間形成保護層，增強腸黏膜屏障功能，提高機體免疫力[12]。Liu等[13]研究報道，雙歧桿菌三聯(lián)活菌可降低對炎癥性腸病患者血清炎癥因子水平，緩解腸黏膜炎癥反應，具有較好的治療療效。本研究聯(lián)合應用雙歧桿菌三聯(lián)活菌與美沙拉嗪治療UC，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組療效總有效率顯著高于對照組，治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平顯著高于對照組，提示雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合美沙拉嗪可發(fā)揮協(xié)同作用，提高臨床療效，明顯改善患者免疫功能。腸黏膜屏障功能損傷是炎癥性腸病患者的主要病理特征，可引發(fā)機體全身性炎癥反應，加速腸黏膜細胞凋亡及腸道內(nèi)毒素增加，嚴重者可發(fā)展為腸衰竭[14]。因此，修復患者腸黏膜屏障功能也是治療UC的重要關鍵。D-乳酸是反映腸道通透性的常用敏感指標；DAO是反映腸黏膜結(jié)構(gòu)完整性的有效指標；ET是反映腸道功能損傷的有效指標[15]。本研究中，觀察組D-乳酸、DAO、ET、IL-6、IL-8、TNF-α水平顯著低于對照組，IL-10水平高于對照組，提示雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合美沙拉嗪可有效調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)，減輕炎癥因子浸潤及腸黏膜損傷，修復腸黏膜屏障功能。且兩組不良反應發(fā)生率比較并未發(fā)現(xiàn)明顯差異。

綜上所述，雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合美沙拉嗪治療UC可有效提高臨床療效，減輕炎癥反應損傷，這一作用可能與改善患者免疫功能及腸黏膜屏障功能等因素有關，且并不會增加不良反應風險，可考慮臨床推廣應用。