中藥聯(lián)合頭體針治療非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變的臨床研究

楊繼若 ，羅向霞，尤斌，頡瑞萍，侯雅慧，王軍杰，魏彬彬，龍思羽，王影

非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變（nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy,NAION） 是50歲以上人群視神經(jīng)相關性視力喪失的首要原因，主要是由于睫狀后短動脈循環(huán)障礙造成視盤缺氧水腫，視力下降[1]。在中國，發(fā)病率約為1/16000[2]。該病發(fā)病急，短期內(nèi)視力急劇下降，嚴重者甚至失明。2015 年國內(nèi)專家共識[3]建議發(fā)病2 周內(nèi)口服糖皮質(zhì)激素和使用改善循環(huán)藥物、營養(yǎng)神經(jīng)藥物治療。一項隨機對照試驗[4]發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素治療急性期NAION 可顯著改善視盤水腫，并提升視力，但一些研究者[5-6]指出該療法可能產(chǎn)生一定的副作用，合并糖尿病、消化性潰瘍、高血壓病者應禁止使用糖皮質(zhì)激素[6]。因此，尋找一種能夠安全、有效地改善NAION患者視功能，提高其生活質(zhì)量的治療方法有極為重要的意義。Meta 分析[8]顯示，中西醫(yī)結合治療AION療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療。為進一步觀察針灸聯(lián)合中藥對本病的臨床治療效果，課題組進行多中心臨床觀察，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 研究對象

本研究是一項多中心、隨機、平行對照臨床試驗。5 家試驗中心分別為蘭州市第一人民醫(yī)院、中國中醫(yī)科學院眼科醫(yī)院、甘肅省中醫(yī)院、甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院、甘肅省第二人民醫(yī)院。病例納入時間自2016 年1 月—2019 年6 月。本研究方案通過5 家醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者在試驗開始前簽署知情同意書。

本研究共納入腎虛血瘀證NAION 患者96 例（117 只眼），以隨機數(shù)字表分配為針藥組（37 例，47只眼）、單純針刺組30 例（35 只眼）和對照組腺苷鈷胺組29 例（35 只眼）。其中，因違背研究方案被剔除4 例（5 只眼）：針藥組1 例（1 只眼），針刺組2 例（3 只眼）、腺苷鈷胺組1 例（1 只眼）；脫落4 例（4 只眼）：針刺組1 例（1 只眼）、腺苷鈷胺組3 例（3 只眼）。3組患者的基線數(shù)據(jù)指標無統(tǒng)計學差異 （P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 療前基線數(shù)據(jù)比較

1.2 診斷標準

NAION[9]：（1）突發(fā)視野缺損和（或）無痛性視力下降；（2）視野示與生理盲點相連的繞過中心注視點的象限性視野缺損，多位于鼻側和下方；（3）局限性或彌漫性視乳頭水腫，常伴周圍線狀出血；（4）存在相對性傳入性瞳孔功能障礙和（或）視覺誘發(fā)電位異常；（5）有全身或眼局部危險因素；（6）除外其他視神經(jīng)病變。

中醫(yī)腎虛血瘀證[10]：眼外觀端好，突然視物模糊或遮擋，眼前黑影甚或失明，無眼球疼痛，視盤呈灰白水腫，邊界模糊，色略淡，血絡偏細，可兼腰膝酸軟，或倦怠乏力，舌質(zhì)淡或紅或兼瘀斑、瘀點，脈沉細或弦澀。

1.3 納入標準

（1）至少1 眼符合NAION 診斷標準；（2）最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA) ≥0.1；患病時間≥2 周；（3）年齡45～80 周歲；（4）屈光間質(zhì)基本清晰，不妨礙眼底檢查；（5）符合中醫(yī)腎虛血瘀辨證。

1.4 排除標準

（1）有影響視力疾病者；（2）有心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重危及生命的原發(fā)疾病或精神病者；（3）妊娠或哺乳期者；（4）正在參加其他藥物臨床實驗服用同類中藥或其他治療者。

1.5 退出、脫落、剔除病例篩選標準

退出、脫落標準：（1）研究期間使用本方案以外治療本病藥物；（2）受試者依從性較差；（3）受試者要求退出。

剔除標準：（1）數(shù)據(jù)收集不完整或單一中心完成病例數(shù)較少；（2）沒有服藥或沒有任何隨訪記錄受試者；（3） 發(fā)生嚴重不良反應者；（4） 療程間隔＞30 d者；（5）其他全身病影響本病治療療程。

1.6 方法

1.6.1 隨機方法及實施辦法 用計算機生成隨機數(shù)字表，成立獨立管理中心負責順序分配隨機數(shù)，并將患者分組，以確保隱藏分配過程。通過培訓和嚴格質(zhì)量控制，形成統(tǒng)一的針藥結合治療方案、針刺操作方法和規(guī)范的檢查操作。由獨立管理中心分配檢查任務，以確保檢查人員對分組不知情，并記錄結果。

1.6.2 治療方法 以針藥組由針刺結合中藥復方治療，單純針刺組針刺方法同針藥組，腺苷鈷胺組為單純使用西藥，具體如下。

針刺方法：（1）頭針治療帶選?。侯~中帶、額頂帶后1/3、顱底帶前1/3、顱底帶中1/3。操作：局部皮膚常規(guī)消毒后，選用0.30 mm×40 mm 無菌針灸針，采用上述雙針排刺法，顱底帶垂直進針，針尖朝向患側眼球方向，進針25～35 mm，頂枕帶進針時使針柄與頭皮呈15°～30°，針尖朝下快速刺入皮膚，達帽狀腱膜下層繼續(xù)向前推進13～25 mm，施小幅度提插補法，留針30 min。（2）體針取穴：眼周取穴：睛明、攢竹、四白、陽白、太陽，全身取穴：合谷、外關、關元、足三里、三陰交、太溪、光明、太沖等穴。操作：患者取仰臥位，局部皮膚常規(guī)消毒后，選用0.30 mm×40 mm無菌針灸針，進針25～40 mm，均采用捻轉法平補平瀉后留針30 min。20 次為1 個療程，每周治療5 次，休息2 d，共2 個療程。

中藥復方治療：益腎活血明目方，黨參、熟地黃、丹參、當歸、川芎、枸杞子、山萸肉、女貞子等顆粒劑，由蘭州市第一人民醫(yī)院藥學部提供。每日1 劑，分2次早晚溫服，并連服2 個月。

腺苷鈷胺組：僅給予腺苷鈷胺注射液1.5 mg（哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司 國藥準字H20045994），肌肉注射，每日1 次。連續(xù)3 周，休息1周為1 個療程，共2 個療程。

1.7 觀察指標

1.7.1 最佳矯正視力 （BCVA） 采用國際標準視力表對患者視力進行檢查，統(tǒng)計時經(jīng)LogMAR 轉換。

1.7.2 視野 采用Humphrey 視野計測量視野平均敏感度（MD）、模式標準差（PSD）。

1.7.3 安全性指標 隨時觀察不良反應并記錄。治療前后行安全性指標（血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、肝功能、腎功能）檢測。

1.8 療效評定標準[11]

（1）痊愈：BCVA ≥0.8 和視野暗點或缺損恢復正常；（2） 顯效：BCVA 提高4 行以上或視野暗點或缺損≥5°；（3）有效：BCVA 提高≥2 行或MD/PSD 改善有統(tǒng)計學意義；（4）無效：BCVA、視野無改善；（5）惡化：BCVA 下降≥2 行。

1.9 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 有效率

治療后，針藥組、單純針刺組、腺苷鈷胺組總有效率依次為89.36%、87.71%、48.57%，3組比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=20.888，P=0.000），且針藥組、單純針刺組與腺苷鈷胺組比較差異有統(tǒng)計學意義。（χ2針藥=16.539,P針藥=0.000;χ2針刺=10.944,P針刺=0.001），但針藥組與針刺組比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.025，P=0.874）（表2）。

表2 3組患者治療療效比較[眼只數(shù)(%)]

2.2 BCVA 分析

針藥組、針刺組、腺苷鈷胺組治療前后比較，差異均有統(tǒng)計學意義（t針藥=5.979,P針藥=0.000;t針刺=4.029,P針刺=0.000;t腺苷鈷胺=3.728,P腺苷鈷胺=0.001）。BCVA 治療前和治療后差值方面，3組組間比較差異無統(tǒng)計學意義（F=1.166，P=0.315）（表3）。

表3 3組患者治療前后BCVA （logMAR 視力）比較

2.3 視野分析

視野MD：3組治療后較治療前均有降低，差異有統(tǒng)計學意義（t針藥=-5.569,P針藥=0.000；t針刺=-3.752,P針刺=0.001；t腺苷鈷胺=-3.057,P腺苷鈷胺=0.004）。但治療后3組組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表4 治療前后視野MD 差值、PSD 差值比較（）

表4 治療前后視野MD 差值、PSD 差值比較（）

注：* 與同組治療前比較，P＜0.05

視野PSD：3組治療后較治療前均有降低，差異有統(tǒng)計學意義（t針藥=3.535,P針藥=0.001；t針刺=2.451,P針刺=0.020；t腺苷鈷胺=2.127,P腺苷鈷胺=0.041）。但治療后3組組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表4）。

2.4 療效影響因素分析

2.4.1 單因素logistic 回歸分析 NAION 影響因素為：治療方式（OR=3.272，P=0.000，95%CI 為1.790～5.980）、初診BCVA（OR=13.744，P=0.001，95%CI 為3.018～62.594）,初診視野PSD（OR=0.886，P=0.044，95%CI 為0.788～0.997）（表5）。

表5 單因素logistic 回歸分析結果

2.4.2 多元Logistic 回歸分析 以臨床有效率結果作為因變量，將單因素分析有統(tǒng)計學差異的因素作為自變量帶入多元Logistic 回歸模型中，顯示NAION 療效的影響因素包括：治療方式（OR=0.248,P=0.000,95%CI 為0.128～0.483)、初診BCVA（OR=0.040,P=0.000,95%CI 為0.007～0.241）。

2.5 不良反應

在試驗過程中，針藥組出現(xiàn)1 例心電圖異常、2例肝功能異常，而腺苷鈷胺組各出現(xiàn)1 例心電圖、血常規(guī)異常。治療前后各項安全指標3組比較均無顯著性差異（P＞0.05）。

3 討論

NAION 是多數(shù)以無痛性單眼視力急劇下降，伴扇形或彌漫性視盤水腫為特征的臨床常見的視神經(jīng)缺氧損傷病變。目前NAION 的確切發(fā)病機制尚未得到證實，推測是多因素造成的視神經(jīng)乳頭的循環(huán)短暫中斷導致的低灌注和缺血，除了與全身性低灌注、局部調(diào)節(jié)功能紊亂、血管痙攣、靜脈閉塞和血栓形成等有關以外，視盤杯盤比過小、阻塞性睡眠呼吸暫停、夜間低血壓、吸煙、使用血管活性藥物等也可能增加患病風險[1]。

中醫(yī)認為本病屬“暴盲”“視瞻昏渺”的范疇。因“肝開竅于目”“肝經(jīng)連目系上出額會于巔”“腎主藏精”“五臟六腑之精氣皆上注于目而為之精”，認為眼能明視與五臟功能息息相關，肝腎不足、精血虧耗、目系失養(yǎng)是本病主要病機。現(xiàn)代醫(yī)家認為多以氣虛、氣機逆亂、痰濁阻滯或三者相兼為患導致目竅失養(yǎng)或氣血瘀滯不通而發(fā)病。在用藥方面主張早期則以淡滲利水、活血通絡、化痰祛濁以消視盤水腫為主，后期擇重補益肝腎，益氣溫陽，扶正驅(qū)邪。“益腎養(yǎng)血明目湯”是國醫(yī)大師唐由之多年總結經(jīng)驗方，功在補益肝腎，活血明目。方中黨參益氣，熟地黃養(yǎng)血，丹參、當歸、川芎養(yǎng)血活血，血脈通利，枸杞子、山萸肉、女貞子滋補肝腎，益精明目。現(xiàn)代藥理研究證明，黨參、當歸、川芎、熟地黃能使造血細胞的分化和增殖速度加快，抗氧化從而抑制缺氧導致的氧化過激反應[12-15]，除熟地黃外都能使血液粘滯度降低，解除平滑肌痙攣，從而改善血液循環(huán)[12-14]。枸杞子可通過抑制神經(jīng)細胞的凋亡，降血糖、降血脂以改善循環(huán)等恢復損傷的視神經(jīng)[16]。

本研究針刺治療結合傳統(tǒng)臟腑經(jīng)絡理論與大腦皮層功能定位，分為近部取穴（頭針和眼周）和遠部辨證取穴（體針）兩部分。研究表明：（1）頭針取穴對應視皮層區(qū)域，通過相應的頭皮投射區(qū)針刺,可以改善視皮層功能和結構，促進局部血液循環(huán)，增強神經(jīng)信號傳導，防止RGCs 和軸突退化[7,17]。（2）眼周取穴可擴張血管，增加缺血區(qū)的血氧供應，有助于視網(wǎng)膜水腫的消退以及代謝產(chǎn)物的運輸，不僅能通過抑制視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)Bax、Caspase-3 和促進Bcl-2 蛋白表達阻止神經(jīng)細胞凋亡[7,18]，還通過配穴形成一個“鏈接通路”,與眼-視神經(jīng)-視路-視皮質(zhì)的視覺傳導通路相一致，對神經(jīng)遞質(zhì)傳導具有加速作用,從而加強視神經(jīng)損傷修復[14]。（3）遠部取太沖、光明條達肝氣，合谷、外關、足三里調(diào)理氣血，三陰交、太溪、關元益腎填精，使得經(jīng)絡疏通，氣血調(diào)和而竅和目明。但針刺的效果會受到針刺手法、針感、選穴的影響[19]，目前臨床尤其是眼科，對針刺的手法、時間都是根據(jù)醫(yī)生的經(jīng)驗而未形成量化，因此有待相關組織制定統(tǒng)一規(guī)范的標準。

本研究結果顯示，針藥組在提高患者有效率方面較腺苷鈷胺組效果更好，全身因素中如高血壓病、糖尿病、吸煙、飲酒等眾多不良因素雖然與NAION發(fā)病概率有關，但對于臨床治療效果沒有明顯影響。患者初診視力、視野功能狀況與療效的相關性，證實病情輕者視功能改善的概率更高。針藥組與單純針刺組之間有效率比較雖然針藥組有優(yōu)勢，但未顯示出差異，不排除樣本量較低的可能，期待擴大樣本量后再進行觀察。綜上所述，對NIAON 患者運用中藥聯(lián)合頭體針治療是一種安全有效、給藥途徑簡單、服用方便、副作用少、患者能長期堅持的療法，具有一定臨床價值。