復(fù)方甘草酸苷膠囊預(yù)防抗結(jié)核藥物所致肝損傷的臨床觀察

周玉霞，潘婷，李爽

1.開封市傳染病醫(yī)院藥械科，河南 開封 475001；2.鄭州市第六人民醫(yī)院(河南省傳染病醫(yī)院)肝病科，河南 鄭州 450015

近年來，結(jié)核病發(fā)病率逐年增長，作為主要的慢性傳染病之一，危害著人類的身體健康，故有效的治療結(jié)核病迫在眉睫。然而利福平、異煙肼和吡嗪酰胺等常見的抗結(jié)核藥物會造成不同程度的肝損傷，有文獻(xiàn)報道其發(fā)生率最高可達(dá)30%[1]。在治療結(jié)核病的同時，如何有效地預(yù)防抗結(jié)核藥物所導(dǎo)致的肝損傷值得我們?nèi)ブ匾暎绾伪苊鉃E用、過度使用保肝藥而造成的不良反應(yīng)值得我們探討。在本研究中，筆者采用復(fù)方甘草酸苷膠囊來治療我院2018年6月—2018年12月確診為肺結(jié)核且肝功能情況正常的患者，觀察患者肝功能變化情況包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)等指標(biāo)，以及肝損傷發(fā)生情況，現(xiàn)將結(jié)果匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料采集我院2018年6月—2018年12月確診為肺結(jié)核且肝功能情況正常的患者80例，本研究經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽訂知情同意書。按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組40例，其中對照組：男性19例，女性21例，原發(fā)型肺結(jié)核14例、血行播散型肺結(jié)核5例、浸潤型肺結(jié)核21例，左側(cè)肺部18例、右側(cè)肺部15例、雙側(cè)7例，年齡25～ 65歲，平均年齡(45.96±10.36)歲，病程為1～ 12周，平均病程(4.35±1.22)周；觀察組：男性17例，女性23例，原發(fā)型肺結(jié)核13例、血行播散型肺結(jié)核2例、浸潤型肺結(jié)核25例，左側(cè)肺部15例、右側(cè)肺部17例、雙側(cè)8例，年齡24～ 66歲，平均年齡(46.23±11.33)歲，病程為1～ 10周，平均病程(4.67±1.08)周。兩組患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～ 65歲之間的患者；②確診為肺結(jié)核的患者，其診斷標(biāo)準(zhǔn)有以下幾個標(biāo)準(zhǔn)[2]。痰培養(yǎng)：影像學(xué)支持肺結(jié)核，且結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)呈陽性；分子生物學(xué)檢查：影像學(xué)支持肺結(jié)核，且結(jié)核分枝桿菌核酸檢測呈陽性；病理：影像學(xué)支持肺結(jié)核，且病理檢查亦支持肺結(jié)核；③肝功能各項檢查無異常的患者；④初治患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝炎、肝硬化、肝癌等原發(fā)性肝臟疾病的患者；②過敏體質(zhì)的患者；③妊娠或哺乳期女性的患者；④合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者；⑤依從性欠佳，不能按醫(yī)囑治療的患者。

1.2 方法兩組抗結(jié)核治療方案相同，遵循早期、足量、規(guī)劃及聯(lián)合用藥的原則，均采用：異煙肼片(山西云鵬制藥有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H34021587；生產(chǎn)批號：G 190903；規(guī)格：0.1g)0.3g，頓服，隔日1次；利福平膠囊(杭州民生藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H33022466；生產(chǎn)批號：C19L243；規(guī)格：0.15g)1粒/次，晨起空腹口服，1次/d；鹽酸乙胺丁醇片(杭州民生藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H33021602；生產(chǎn)批號：T20D009；規(guī)格：0.25g)0.75g，頓服，1次/d，聯(lián)合用藥治療。對照組加用葡醛內(nèi)酯片(華中藥業(yè)股份有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H42020610；生產(chǎn)批號：20200502；規(guī)格：100mg)100mg/次，口服，3次/d；觀察組全程加用復(fù)方甘草酸苷膠囊(北京凱因科技股份有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20080006；規(guī)格：每粒含甘草酸苷25mg、甘氨酸25mg、蛋氨酸25mg；生產(chǎn)批號：19163)3粒/次，口服，3次/d。兩組均連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)觀察患者治療前后癥狀及體征的變化，檢查并記錄患者治療前后的肝功能情況變化，包括ALT、AST、TBIL、GGT等各項指標(biāo)，同時進(jìn)行治療前后的血常規(guī)、腎功能等檢測，并記錄藥物不良反應(yīng)。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)藥物性肝損傷可分為輕度、中度、重度3種嚴(yán)重程度：①ALT≥3倍正常值，或者TBIL≥2倍正常值即為輕度肝損傷；②3倍正常值 ≤ALT≤正常值10倍，或者2倍正常值≤TBIL≤正常值5倍即為中度肝損傷；③ALT＞10倍正常值，或者TBIL＞5倍正常值即為重度肝損傷[3]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS21.0進(jìn)行處理數(shù)據(jù)，計量資料以()表示，進(jìn)行t檢驗；計數(shù)資料以(例/%)表示，進(jìn)行χ2檢驗，當(dāng)P＜0.05時，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肝功能各項指標(biāo)的比較治療前兩組肝功能各項指標(biāo)的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組肝功能各項指標(biāo)的比較，觀察組的肝功能各項指標(biāo)均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，如表1所示。

2.2 兩組肝損傷發(fā)生情況的比較觀察組肝損傷的發(fā)生率明顯低于對照組，且肝損傷嚴(yán)重程度較輕(P＜0.05)，如表2所示。

表2 兩組肝損傷發(fā)生情況的比較(例/%)Tab 2 Comparison of the occurrence of liver injury between the two groups(cases/%)

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況兩組治療過程中均無其他明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

近年來，大量文獻(xiàn)報道稱[4]，我國結(jié)核病的發(fā)病率有明顯升高趨勢，其中以肺結(jié)核最為嚴(yán)重，這可能與抗菌藥物的濫用、結(jié)核分枝桿菌耐藥性增強(qiáng)有關(guān)。目前肺結(jié)核的治療手段仍以抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療為主，藥物最常見的不良反應(yīng)就是肝損傷，部分患者損傷輕微，無需停藥即可自行緩解，但有部分患者肝損傷嚴(yán)重，必須停藥，這就加大了抗結(jié)核治療的難度。間斷用藥不僅延緩愈合進(jìn)程，還會增加病原菌耐藥概率。抗結(jié)核藥物引起肝損傷的機(jī)制主要包括免疫性和非免疫性，具體作用過程：一方面抗結(jié)核藥物在殺菌的同時，還能直接破壞肝細(xì)胞，或者經(jīng)過免疫炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生大量炎性介質(zhì)，損傷肝細(xì)胞，使細(xì)胞發(fā)生變性壞死；另一方面藥物在肝臟內(nèi)代謝時，產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物，阻礙肝細(xì)胞的能量代謝過程，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，又會引起膽汁排泄障礙，瘀阻于肝內(nèi)膽管，引起肝細(xì)胞的變性[5]。預(yù)防抗結(jié)核藥物所致肝損傷的護(hù)肝藥常見分為以下5種機(jī)制：①抗自由基、抗炎、抗氧化：還原型谷胱甘肽、水飛薊素制劑、硫普羅寧、雙環(huán)醇等；②利膽、調(diào)脂：多烯磷脂酰膽堿、茴三硫、甲硫氨酸維生素B1、熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等；③降酶治療：聯(lián)苯雙酯、含五味子降酶成分的中成藥、雙環(huán)醇等；④刺激肝細(xì)胞DNA合成；⑤改善肝細(xì)胞代謝[6]。

表1 兩組治療前后肝功能各項指標(biāo)的比較()Tab 1 Comparison of indexes of liver function between the two groups before and after treatment()

表1 兩組治療前后肝功能各項指標(biāo)的比較()Tab 1 Comparison of indexes of liver function between the two groups before and after treatment()

注：與對照組治療后比較，*P＜0.05

本研究使用甘草酸制劑中復(fù)方甘草酸苷膠囊來預(yù)防抗結(jié)核藥所導(dǎo)致的肝損傷，其具有多種護(hù)肝機(jī)制。復(fù)方甘草酸苷膠囊是兼具抗炎和修復(fù)損傷肝細(xì)胞的護(hù)肝藥物，可以抑制抗結(jié)核藥物激活的肝微粒體酶系統(tǒng)，同時可以消除藥物代謝過程中過氧化脂質(zhì)的形成以及減少氧自由基的產(chǎn)生，可減輕肝細(xì)胞的損傷，同時可增強(qiáng)細(xì)胞的抵抗力和解毒作用，降低血清中ALT及AST，對超敏反應(yīng)所引起的肝損傷特別適用，還可以在降低不良反應(yīng)的同時取得激素樣的效果[7]。復(fù)方甘草酸苷膠囊不僅避免了降酶治療過程中只降低ALT而不能有效地修復(fù)受損的肝細(xì)胞的情況，而且停藥后不易發(fā)生ALT“反跳”現(xiàn)象[8]。本次研究結(jié)果顯示，觀察組肝功能指標(biāo)和肝損傷發(fā)生率均優(yōu)于對照組(P＜0.05)，說明復(fù)方甘草酸苷能夠保護(hù)肝功能。本研究存在不足：主要是因為本研究為單中心研究，隨訪時間較短，以后可進(jìn)行多中心大樣本量研究，觀察藥物的遠(yuǎn)期療效。

綜上所述，對接受抗結(jié)核藥物治療方案的初治肺結(jié)核患者，給予復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合治療，能夠明顯減少肝損傷發(fā)生率，能保護(hù)患者肝功能。