降鈣素原監測在心臟圍手術期抗感染中的臨床應用

顧 鵬 葉 飛 陳勁進 彭曉波 胡雪蓮 張 蓉

抗菌藥物的出現使人類獲得了戰勝感染性疾病的有效武器，挽救了無數人的生命。但隨著抗菌藥物的大量使用，細菌耐藥性也迅速增加。我國是世界上面臨細菌耐藥性威脅最為嚴重的國家之一， 如何合理使用抗菌藥物顯得格外重要。因此迫切需要一個指標能夠早期預測感染從而指導抗菌藥物的合理使用。降鈣素原(procalcitonin, PCT)是一種糖蛋白，在正常人群中水平很低。但如果機體受到細菌感染，降鈣素原水平將會顯著升高，因此可以將其作為細菌感染性疾病的診斷指標之一[1-3]。持續監測降鈣素原水平指導醫生制定抗感染方案或許是一個安全、可靠的方法[4-6]。本文采用隨機對照方法探討了降鈣素原指導下縮短心臟手術圍手術期抗菌藥物療程的有效性及安全性，以期為臨床合理使用抗菌藥物提供參考。

資料與方法

一、一般資料

陸軍(第三)軍醫大學第二附屬醫院2014年8月至2016年8月于心血管外科接受心臟手術的患者，采用隨機對照設計，根據隨機數字表將患者分為試驗組(降鈣素原監測組)和對照組(常規方法監測組)。共納入患者132例，但研究過程中脫落了12例，最終納入計算患者為120例，其中試驗組61例，對照組59例。①試驗組患者中，男性24例，女性37例；年齡38～51歲，中位年齡45 歲 ；②對照組患者中，男性23例，女性36例；年齡42～52歲，中位年齡47歲。兩組患者年齡，性別無統計學差異(P>0.05)。兩組患者手術類型包括心臟換瓣術類、心臟修補術類、心臟冠脈搭橋術類和其他類型，手術類型分布無統計學差異(P>0.05)，兩組基線一致，具有可比性。本項目經陸軍軍醫大學第二附屬醫院倫理委員會批準。

二、納入與排除標準

1. 納入標準： ①心血管外科擬行心臟手術的病例；②術前無感染；③年齡18～60歲，性別不限；④簽署知情同意書，同意參加本項研究。

2. 排除標準： ①術前胸片、降鈣素原、血常規或體溫異常；②對本研究所用藥物過敏或有禁忌癥；③入組時或入組前3月內正在使用其它研究藥物；④肝功異?；蛴邢铝懈尾〔∈罚?AST或ALT高于正常值上限的2倍，肝硬化、肝性腦病史，食管靜脈曲張史或門脈分流史；⑤有腎功能損害或下列腎病病史：血清肌酐高于正常值上限的1.5倍；透析史，或腎病綜合征病史；⑥患者拒絕簽署知情同意，不同意參加本項研究。

3. 提前退出標準： 為保證受試者的安全性，研究過程中，若出現下列任一情況患者必須退出研究：①患者失訪；②妊娠；③撤回知情同意書；④因任何原因研究者認為退出試驗符合患者的最大利益，患者也應該退出試驗。

三、研究方法

1. 試驗組干預措施： 心臟手術之后監測降鈣素原水平，如降低至0.25 ng/ml以下，患者一般情況可，建議停用抗菌藥物。具體方法：術前完善降鈣素原、血常規及胸片作為基線。預防使用抗菌藥物為頭孢呋辛(生產企業：GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A，批準文號：進口藥品注冊證號H20130085)或頭孢唑林(生產企業：山東魯抗醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H19993050)，術前0.5～2 h給予頭孢呋辛/頭孢唑林給藥一劑，成人參考劑量頭孢呋辛 1.5 g q 12 h或頭孢唑林1 g q 8 h)，如手術時間超過3 h或失血量大于1 500 ml則追加一劑頭孢呋辛/頭孢唑林(帶入手術室，由麻醉科經靜脈通道給藥)。術后第1、3、7天檢查降鈣素原、血常規，術后第1、7天檢查胸片。

2. 對照組措施： 醫生根據臨床經驗而不依據患者降鈣素原變化決定抗菌藥物使用療程。具體方法：術前完善降鈣素原、血常規及胸片作為基線。預防使用抗菌藥物為頭孢呋辛(生產企業：GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A，批準文號：進口藥品注冊證號H20130085)或頭孢唑林(生產企業：山東魯抗醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H19993050)，術前0.5～2 h給予頭孢呋辛/頭孢唑林給藥一劑，成人參考劑量1.5 g，q 12 h頭孢唑林1 g，q 8 h)，如手術時間超過3 h則或失血量大于1 500 ml則追加一劑(帶入手術室，由麻醉科經靜脈通道給藥)。術后第1、3、7天檢查血常規，術后第1、7天檢查胸片。

四、觀察指標

1. 肺部感染發生率： 參照中華醫學會呼吸病學分會感染學組發布的中國成人醫院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷與治療指南(2018年版)診斷標準，胸部X線或CT顯示新出現或進展性的浸潤影、實變影、或磨玻璃影，加上下列3種臨床癥狀中的2種或以上，可建立臨床診斷：①發熱，體溫大于38 ℃；②膿性氣道分泌物；③外周血白細胞計數大于10×109/L或小于4×109/L。

2. 抗菌藥物使用時間及抗菌藥物費用： 抗菌藥物參照衛健委頒布的《抗菌藥物臨床應用管理辦法》中的定義：治療細菌、支原體、衣原體、螺旋體、真菌等病原微生物所致感染性疾病病原的藥物，不包括治療結核病、寄生蟲病和各種病毒所致感染性疾病的藥物以及具有抗菌作用的中藥制劑。

3. 住院天數及住院總費用。

4. 術后第1、3、7天白細胞計數、中性粒細胞百分率、降鈣素原變化情況。

五、統計學方法

采用例數(%)表示，計數數據組間比較采用卡方檢驗及Fisher確切概率法；資料計量數據正態分布采用均數±標準差表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態分布資料采用中位數(四分位數間距)表示，組間比較采用兩獨立樣本比較秩和檢驗。

結 果

一、試驗組與對照組患者術后炎性指標變化趨勢

試驗組與對照組患者圍手術期均預防性使用頭孢呋辛或頭孢唑林，術后第1天、第3天、第7天白細胞計數、中性粒細胞百分率、降鈣素原水平都出現下降趨勢，其中白細胞計數、降鈣素原前3 d下降顯著；兩組降鈣素原術后第3天恢復至接近正常水平，第7天完全恢復至正常水平，中性粒細胞百分比第7天恢復正常；而白細胞計數于術后第7天時仍高于正常值，見圖1。兩組患者各時間點白細胞計數、中性粒細胞百分率、降鈣素原水平無統計學差異(P>0.05)，見表1。

表1 120例患者術后各時間點白細胞計數、中性粒細胞百分率、降鈣素原變化情況比較

圖1 120例患者術后各時間點炎性指標變化趨勢圖；注：D*表示術后第幾天，如D1表示術后第一天；A：為白細胞計數；B：為中性粒細胞百分率；C：為PCT

二、試驗組與對照組各結局指標比較

試驗組與對照組患者圍手術期預防性使用頭孢呋辛或頭孢唑林，兩組患者分別有2例患者出現肺部感染，P>0.05，差異無統計學意義，試驗組與對照組相比不增加肺部感染風險；抗菌藥物使用中位天數試驗組較對照組平均縮短3 d，P<0.05，差異有統計學意義；抗菌藥物中位費用試驗組較對照組平均節約0.29千元，P<0.05，差異有統計學意義；患者住院中位天數對照組為19 d，試驗組為18 d，平均縮短1 d住院時間，P<0.05，差異有統計學意義；患者住院中位費用試驗組較對照組平均節約住院費用為1.61萬元，P<0.05，差異有統計學意義，見表2。

表2 試驗組和對照組各結局指標比較

討 論

心臟手術由于其創傷大、體外循環的建立、手術時間長、缺血再灌注損傷等影響，術后患者普遍存在發熱、白細胞升高、炎性指標升高等全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)的表現。往往難以和感染相鑒別，心臟手術圍手術期怎樣合理使用抗菌藥物是一個難題，需要尋找一個指標能夠指導抗菌藥物的合理使用。

降鈣素原是降鈣素(calcitonin, CT)的前肽物質，對診斷細菌感染性疾病具有較高特異性和敏感性[7-9]。在兩項試驗中，推薦臨床醫師在患者降鈣素原水平低于0.1μg/L時不使用抗菌藥物；而建議在降鈣素原水平大于0.25 μg/L時使用抗菌藥物。根據此標準做出決策其正確率為83%[10-11]。根據降鈣素原檢測結果協助臨床醫師決策能優化抗菌藥物使用[12-14]。

徐德剛等[15]研究顯示，對于骨科內植物手術，利用降鈣素原監測可以使抗菌藥物療程由(2.22±1.58)d縮短至(1.20±0.60)d。降鈣素原在指導腸癌手術后預防性的抗菌藥物使用也有其臨床價值。軟正上等[16]觀察與分析了60例腸癌術后的患者在降鈣素原指導下預防性使用抗菌藥物與依據傳統標準指導預防性使用抗菌藥物的結果。結果降鈣素原指導下的抗菌藥物應用，要優于傳統標準抗菌藥物應用。國外研究證明降鈣素原對診斷心臟手術后感染有較大意義，是評估心臟手術術后感染的最好生物指標[17-20]。根據降鈣素原變化趨勢可以評價抗感染治療效果，降鈣素原持續升高或者不降往往說明抗感染無效[21-25]。同樣降鈣素原監測對縮短下呼吸道感染和膿毒癥患者抗菌藥物療程也具有較高的價值[26-29]

由于心臟手術是大型手術，患者病情一般較重，醫生往往會擔心感染風險，一般需等血常規恢復正常后才會停用抗菌藥物。而血常規受影響因素較多，如體外循環、手術創傷、缺血再灌注損傷等導致大量炎性因子釋放，會使血常規升高，這會干擾臨床醫生對感染的判斷，導致抗菌藥物的過度使用。試驗組患者通過監測降鈣素原，如降鈣素原降至0.25 ng/ml以下，即使血象升高，只要生命體征平穩，也停用抗菌藥物觀察。

本臨床試驗采用隨機對照設計，試驗組與對照組在年齡、性別、手術類型基線一致。試驗組與對照組相比，根據降鈣素原水平指導心臟手術圍手術期抗菌藥物的預防使用，可縮短抗菌藥物療程、減少患者住院天數并節約了抗菌藥物費用和住院費且不增加肺部感染發生率。本項目表明，對于心臟外科這類大型Ⅰ類切口手術，降鈣素原是一個較為可靠的檢測指標。臨床醫師通過監測降鈣素原水平，能縮短抗菌藥物使用療程，為患者節約住院費用及住院時間。

本文資料有其局限性，首先，降鈣素原雖然敏感度和特異度均高于傳統指標，但并不能替代詳細的病史詢問、查體、實驗室檢查等。對感染的判斷是一個綜合分析的過程。其次，本資料臨床樣本量較小，觀察時間僅限于住院期間且非多中心，非雙盲，可能會造成偏倚。其有效性和安全性尚需大樣本、多中心、隨機雙盲臨床試驗進一步證實。