熱敏灸聯(lián)合匹維溴銨治療腹瀉型腸易激綜合征的療效觀察及對(duì)血清NGF、TNF-α的影響

徐蔚，費(fèi)松柏，田愛霞，丁祥武，胡艷艷

(1.鄖西縣人民醫(yī)院，十堰 442600;2.湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院/襄陽市中心醫(yī)院，襄陽 441021)

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome， IBS)是以腹痛、腹脹、排便習(xí)慣及性狀的改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的一種常見的功能性腸病[1]。其發(fā)病率較高，約7%～21%的人群符合IBS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。其中，約62.3%的患者為腹瀉型 IBS(diarrhoeal irritable bowel syndrome， IBS-D)，可見IBS-D是IBS臨床最為常見的亞型[3]。IBS-D雖不致命，但病程長、易反復(fù)，對(duì)患者學(xué)習(xí)、生活、工作質(zhì)量造成嚴(yán)重影響，造成巨大的心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。針對(duì)IBS-D，目前臨床上主要以解痙藥、止瀉藥、腸道微生態(tài)制劑等藥物治療為主，臨床療效不確切[5]。

近年來，中醫(yī)藥療法在治療 IBS-D方面取得一定療效，展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景[6]。熱敏灸是由江西省中醫(yī)院陳日新教授首先提出的以艾灸熱敏腧穴并予飽和灸量為主要特點(diǎn)的一種新型的中醫(yī)外治療法。其有平衡陰陽、調(diào)理臟腑、溫中益氣之效，講究“氣至而有效”，臨床療效普遍優(yōu)于普通艾灸，已廣泛用于功能性消化不良、慢性萎縮性胃炎、慢性便秘等消化系統(tǒng)疾病，可有效改善胃腸道功能[7]。但目前針對(duì)熱敏灸治療IBS-D的臨床研究報(bào)道仍然較少，相關(guān)的臨床機(jī)制研究則更為缺乏。因此，本研究采用熱敏灸聯(lián)合匹維溴銨治療 IBS-D，觀察其療效并檢測血清神經(jīng)生長因子(nerve growth factor， NGF)、腫瘤生長因子-α(tumor growth factor-α， TNF-α)水平的變化，探討其可能作用機(jī)制。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2017年1月至2018年12月收治的80例IBS-D患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法，將其隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組40例。兩組患者的性別、年齡及病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照IBS-D羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。病程6個(gè)月以上，近 3個(gè)月以來，反復(fù)腹痛，每周至少有 1 d出現(xiàn)腹痛，同時(shí)至少具備以下2項(xiàng)，①與排便相關(guān)的腹痛;②發(fā)作時(shí)伴有排便頻率的改變;③發(fā)作時(shí)伴有糞便性狀的改變。腹瀉型符合糊狀便或水樣便≥25%，硬塊便＜25%。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]制定脾腎陽虛證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥為大便泄瀉，腹痛，或晨起腹痛欲瀉，瀉后痛減;次癥為腰膝酸軟，不欲飲食，食后腹脹，舌淡胖，苔白滑，脈沉遲。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡18～60歲;②符合IBS-D的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);③符合脾腎陽虛證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn);④自愿受試，知情同意者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并有嚴(yán)重的心血管、肺、腎等全身性疾病;②其他原因引起腹痛、腹瀉者;③妊娠期、哺乳期婦女;④同時(shí)參與其他臨床研究;⑤近 3個(gè)月內(nèi)應(yīng)用可能影響胃腸道功能的藥物。

1.5 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)

①出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者;②主動(dòng)提出退出試驗(yàn)者;③未遵醫(yī)囑，擅自使用其他藥物者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組

予匹維溴銨片(得舒特，法國 Abbott Healthcare SAS，國藥準(zhǔn)字H20120127)口服，每次50 mg，每日3次，共服用4周。

2.2 觀察組

在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，予熱敏灸治療。取神闕、關(guān)元、天樞(雙)、足三里(雙)。選用1.8 cm×20 cm的華佗牌純艾條(漢醫(yī)艾絨廠產(chǎn))。患者取仰臥位，暴露穴位局部皮膚。醫(yī)生將用點(diǎn)燃的艾條在上述穴位距離皮膚3～5 cm處，施行溫和灸法，當(dāng)患者感受到透熱、擴(kuò)熱、傳熱、局部不熱遠(yuǎn)部熱、非熱感覺等熱敏現(xiàn)象時(shí)，該處即為熱敏穴;找到熱敏穴后，醫(yī)者再對(duì)該點(diǎn)施行持續(xù)溫和灸法，以熱敏現(xiàn)象消失為度，約 10 min/穴。重復(fù)上述步驟，依次灸完所選穴位。隔日1次，共治療4周。

3 治療效果

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 IBS癥狀嚴(yán)重程度量表(irritable bowel syndrome-symptom severity scale， IBS-SSS)評(píng)分

比較治療前、治療后兩組患者的IBS-SSS總評(píng)分。IBS-SSS量表由腹痛程度、腹痛頻率、腹脹程度、排便滿意度、對(duì)生活的影響5部分組成。每部分評(píng)分范圍為0～100分，IBS-SSS量表總分為500分。得分越高，表示IBS癥狀越嚴(yán)重[10]。

3.1.2 IBS生活質(zhì)量量表(irritable bowel syndrome quality of life， IBS-QOL)評(píng)分

治療前后對(duì)患者進(jìn)行IBS-QOL評(píng)分。其由34個(gè)條目8個(gè)維度組成，反應(yīng)患者的情緒狀況、日常活動(dòng)、個(gè)人形象、健康憂慮、飲食影響、社會(huì)功能、性行為、人際關(guān)系8個(gè)方面情況。總分100分，得分越高，說明生活質(zhì)量越高[11]。

3.1.3 血清 NGF、TNF-α水平

于治療前、治療后抽取患者清晨空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定兩組患者血清NGF、TNF-α水平。

3.1.4 復(fù)發(fā)率

對(duì)兩組患者進(jìn)行為期 3個(gè)月的隨訪，記錄兩組患者的復(fù)發(fā)情況。臨床痊愈患者出現(xiàn)非其他原因引起的腹痛、腹脹、腹瀉連續(xù)3 d以上，顯效、有效患者出現(xiàn)非其他原因引起的腹痛、腹脹、腹瀉連續(xù) 5 d以上，則判定該病復(fù)發(fā)[12]。

3.2 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，以 IBS-SSS評(píng)分的減分率為主要的療效判定依據(jù)。

臨床痊愈:臨床癥狀、體征基本消失，IBS-SSS評(píng)分減分率≥90%。

顯效:臨床癥狀、體征明顯改善，IBS-SSS評(píng)分減分率60%～89%。

有效:臨床癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，IBS-SSS評(píng)分減分率30%～59%。

無效:臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)不顯，甚至加重，IBSSSS評(píng)分減分率＜30%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，自身比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較用成組t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 兩組臨床療效比較

對(duì)照組總有效率為 80.0%(32/40)，觀察組總有效率為 95.0%(38/40)，觀察組的總有效率明顯高于對(duì)照組(χ2=4.11，P＜0.05)。詳見表 2。

表2 兩組臨床療效比較 (例)

3.4.2 兩組治療前后IBS-SSS、IBS-QOL評(píng)分比較

治療前，兩組患者IBS-SSS、IBS-QOL評(píng)分無明顯差異(P＞0.05)，具有可比性。治療后，兩組患者 IBSSSS、IBS-QOL評(píng)分均明顯改善(P＜0.05)，且觀察組IBS-SSS、IBS-QOL評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后IBS-SSS、IBS-QOL評(píng)分比較(±s,分)

表3 兩組治療前后IBS-SSS、IBS-QOL評(píng)分比較(±s,分)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間images/BZ_11_1719_2733_1850_2781.png images/BZ_11_2028_2733_2159_2781.png對(duì)照組 40 治療前 330.66±30.09 58.60±3.33治療后 204.50±28.131) 64.25±3.081)觀察組 40 治療前 330.08±28.29 58.03±3.84治療后 144.75±25.291)2)71.43±2.731)2)

3.4.3 兩組復(fù)發(fā)率比較

對(duì)照組復(fù)發(fā)率為 46.9%(15/32)，觀察組復(fù)發(fā)率為15.8%(6/38)，觀察組的復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組(χ2=7.99，P＜0.05)。詳見表 4。

表4 兩組復(fù)發(fā)率比較 (例)

3.4.4 兩組治療前后血清NGF、TNF-α水平比較

治療前，兩組血清NGF、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，觀察組血清NGF、TNF-α水平明顯降低(P＜0.05)，且低于對(duì)照組(P＜0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后血清NGF、TNF-α水平比較 (±s)

表5 兩組治療前后血清NGF、TNF-α水平比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間NGF(μg/L)TNF-α(pg/mL)對(duì)照組 40 治療前 386.44±34.58 4.46±0.97治療后 300.74±27.991) 3.54±0.621)觀察組 40 治療前 385.75±38.63 4.41±0.83治療后 229.19±24.301)2) 2.23±0.421)2)

4 討論

腹瀉型腸易激綜合征病因及發(fā)病機(jī)制上不完全明確。目前一般認(rèn)為，其發(fā)病與胃腸道動(dòng)力異常、內(nèi)臟高敏感性、腦腸軸紊亂、腸道感染、菌群失調(diào)、精神心理、遺傳等因素相關(guān)[13]。目前臨床上，尚無可根治IBS-D的特效藥，多以對(duì)癥治療緩解癥狀為主。其中，匹維溴銨是治療IBS-D的常用藥。其通過作用于胃腸道，調(diào)控胃腸道平滑肌的慢波電位幅度與頻率，抑制胃腸道平滑肌的過度收縮，可快速緩解患者腹瀉癥狀，但停藥后復(fù)發(fā)率高，難以達(dá)到預(yù)期療效[14]。

IBS-D屬中醫(yī)學(xué)“泄瀉”“腹痛”等范疇。其病位在腸，與脾、肝、腎密切相關(guān)。其標(biāo)在腸，其本在脾，病久及腎。《景岳全書》:“泄瀉之本，無不由于脾胃。”脾體陰而用陽，喜燥惡濕，濕易困脾陽。故脾陽虛為泄瀉之本。腎陽為一身陽氣之本，可資生脾陽，而腎陽亦需脾運(yùn)化之水谷精微得以充養(yǎng)。故泄瀉日久，脾陽虛及腎，腎陽虛為久瀉之轉(zhuǎn)歸[15]。可見，脾腎陽虛證是IBS-D常見證型，多見于久病患者，以黎明前臍腹作痛、瀉后痛安或完谷不化為主要臨床表現(xiàn)。故臨床多以健脾溫腎、澀腸止瀉為主要治則。

熱敏灸是由江西省中醫(yī)院陳日新教授首先提出的，以艾灸熱敏腧穴、予飽和灸量為主要特點(diǎn)的一種新型的中醫(yī)外治療法。熱敏灸強(qiáng)調(diào)激發(fā)熱敏灸感、經(jīng)氣傳感，講究“氣至而有效”、施以飽和消敏灸量。因此，其臨床療效普遍優(yōu)于普通艾灸。本研究選用神闕、關(guān)元、天樞、足三里為主要灸穴。其中，神闕位于臍中，是任脈要穴，有溫陽健脾、和胃理腸之效;關(guān)元屬任脈穴，為脾經(jīng)、腎經(jīng)、肝經(jīng)與任脈的交會(huì)穴，是藏人身元?dú)庵帲闹信嘌a(bǔ)元?dú)狻啬I健脾之效;天樞是胃經(jīng)腧穴，為大腸募穴，可疏調(diào)腸腑、調(diào)中和胃、理氣健脾;足三里為胃經(jīng)合穴、胃下合穴，“肚腹三里留”，足三里主治消化系統(tǒng)疾病，有健運(yùn)脾胃、補(bǔ)益氣血之效。以上諸穴相配，共奏溫陽益氣、健脾補(bǔ)腎、澀腸止瀉之功。本研究中，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P＜0.05);治療后，兩組患者IBS-SSS、IBS-QOL評(píng)分均明顯改善(P＜0.05)，且觀察組IBS-SSS、IBS-QOL評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05);且觀察組復(fù)發(fā)率亦低于對(duì)照組(P＜0.05)。這表明，熱敏灸聯(lián)合匹維溴銨治療IBS-D可有效緩解患者臨床癥狀、提高其生活質(zhì)量，臨床療效優(yōu)于單用匹維溴銨。

本研究亦觀測兩組患者治療前后的血清 NGF、TNF-α水平變化。NGF是廣泛分布于胃腸道的一種神經(jīng)細(xì)胞生長調(diào)節(jié)因子。其為導(dǎo)致炎性疼痛的重要介質(zhì)，參與傷害性熱刺激、機(jī)械性刺激的痛覺過敏，與IBS-D患者的內(nèi)臟高敏感性有關(guān)[16]。另有研究發(fā)現(xiàn)，IBS-D患者的空腸部位同時(shí)出現(xiàn)肥大細(xì)胞及 NGF的過度表達(dá)，可見NGF與肥大細(xì)胞在IBS-D發(fā)病中亦有協(xié)同作用[17]。腸道炎性反應(yīng)可促進(jìn)組織產(chǎn)生NGF，而NGF又可加速胃腸動(dòng)力，減少胃腸道通過時(shí)間，加重腹瀉癥狀[16]。TNF-α是一種重要的促炎細(xì)胞因子，IBS患者血清及腸黏膜中TNF-α的表達(dá)明顯升高。TNF-α可促進(jìn)下丘腦釋放促皮質(zhì)激素釋放因子，放大下丘腦-垂體-腎上腺軸作用，以加重IBS臨床癥狀;其可通過激活肌球蛋白輕鏈激酶表達(dá)，破壞腸道黏膜屏障;并可能通過過度激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，加重神經(jīng)心理異常[18-21]。由此可見，NGF、TNF-α對(duì)IBS-D的發(fā)生、進(jìn)展有重要作用。本研究中，在治療后，觀察組血清NGF、TNF-α水平明顯降低(P＜0.05)，且低于對(duì)照組(P＜0.05)。這表明，熱敏灸可有效降低IBS-D患者血清NGF、TNF-α水平;熱敏灸聯(lián)合匹維溴銨治療 IBS-D的療效顯著，其作用機(jī)制可能與此有關(guān)。

綜上所述，熱敏灸聯(lián)合匹維溴銨治療 IBS-D的臨床療效確切，可明顯緩解患者臨床癥狀，提高其生活質(zhì)量，降低復(fù)發(fā)率，這可能與其下調(diào)患者血清NGF、TNF-α水平相關(guān)。但由于條件有限，本研究仍有許多方面需要進(jìn)一步探索，①擴(kuò)大試驗(yàn)樣本量，以增強(qiáng)研究結(jié)果的可靠性;②延長隨訪時(shí)限，除記錄復(fù)發(fā)患者的例數(shù)外，還需對(duì)復(fù)發(fā)患者的癥狀嚴(yán)重程度及生活質(zhì)量進(jìn)行觀察、評(píng)估，以深入分析熱敏灸聯(lián)合匹維溴銨對(duì)患者的遠(yuǎn)期療效;③將熱敏灸與常規(guī)艾灸做療效對(duì)比，以證實(shí)熱敏灸對(duì)于本病的優(yōu)效性。