纖維乳管鏡診斷乳頭溢液病變性質與病理學對照分析

陳 櫻，徐曉軍，王含飛

乳頭溢液是乳腺門診女性患者繼疼痛和腫塊后的一種常見癥狀。從非孕和非母乳喂養乳房的1個或2個乳頭漏出的液體稱為病理性乳頭溢液[1]。傳統的影像學方法因敏感性差無法揭露潛在的病理學改變并且缺乏定位手段致使乳腺組織過度切除[2-3]。纖維乳管鏡(fiberoptic ductoscopy, FDS)是通過超細光導纖維對乳腺導管腔和管壁進行觀察的微小內鏡設備，由冷光源、影像監視器、影像記錄器和光導纖維等組成，可使外科醫師通過屏幕直接觀察到乳腺導管上皮及導管內的病變，可視化范圍可從導管口擴展到病變的邊緣，并可在檢查的同時放置乳腺定位針鎖定病變位置便于病理檢出，有效避免了漏診、誤診及過度治療[2,4]。本文分析了947例行FDS檢查的病理性乳頭溢液患者的FDS下表現，并與其病理診斷結果對照分析，以期發現病理性乳頭溢液是否存在特殊的臨床病理特點，旨在提高FDS對不同性質乳頭溢液的診斷準確性及評價FDS在乳頭溢液患者早期診斷及治療中的價值。本文的分析結果可為以后的相關研究提供一定的臨床依據。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2012年6月～2017年6月安徽醫科大學第一附屬醫院行FDS檢查的947例乳頭溢液患者。排除標準包括：內分泌異常導致的乳頭溢液患者、觸診或影像學檢查提示為惡性者、碘過敏者以及其他藥品導致的乳頭溢液，如抗高血壓藥、止吐藥和激素等。

1.2 方法FDS采用德國的Scholly Fiberoptic GMBH。包括：光導纖維(0.6 mm×100 mm)、Scholly計算機模數轉換系統及Flyvideo圖像采集系統。步驟如下：乳頭乳暈先用75%乙醇、碘伏消毒。然后用0.2 mL稀釋的0.5%利多卡因進行導管內麻醉，再依次用擴張器(Bowmann’s lacrimal dilators No.5-12)擴張溢液乳管。最后通過3腔閥置入內窺鏡，同時通過一個單獨的管道打入5 mL空氣來確保手術過程中導管處于擴張狀態。然后整個手術過程中主要的輸乳管及分支導管病變形態及溢液顏色可在鏡下被依次觀察和記錄。發現占位并征求患者同意后可放置乳腺定位針(Promex Technologies LTD, 0.99 mm×70 mm)并固定在占位腫塊上，并在乳暈旁的表面做好相應標記，隨后的手術治療則可以準確的切除腫塊，切除腫塊均進行病理檢查。無占位性病變者常規注入慶大霉素約1 mL，紅霉素軟膏涂抹乳頭，禁浴24 h。

2 結果

2.1 一般臨床特征本組947例病理性乳頭溢液患者平均年齡43歲(15～87歲)。癥狀持續時間為1～120個月。腫塊平均直徑為3.834 cm(0.2～15 cm)。一般臨床特征見表1。在FDS檢查中，單孔檢查875例，多孔檢查72例，正常乳腺導管及炎癥合計262例(27.7%)，該類患者給予慶大霉素沖洗后出院并定期隨訪。而乳腺導管內有占位性病變者合計685例(72.3%)，該類患者均接受手術切除治療，并進行病理檢查。

表1 947例病理性乳頭溢液患者一般臨床特征

2.2 乳頭溢液顏色與病理類型的關系在685例的病理診斷中，惡性腫瘤48例(7%)，包括浸潤性導管癌19例(2.8%)和導管內癌29例(4.3%)；良性腫瘤467例(68%)，包括腺病31例(4.5%)、乳頭狀瘤378例(55.2%)、纖維腺瘤18例(2.6%)、不典型增生5例(0.7%)和單純性增生35例(5.1%)；無腫瘤170例(25%)，包括炎癥52例(7.6%)、導管擴張癥94例(13.7%)和囊腫24例(3.5%)。除纖維腺瘤及不典型增生最常見的溢液顏色為黃色外，其余病理類型最常見的溢液顏色均為紅色(表2)。FDS下將19例良性病變(良性腫瘤和無腫瘤)誤診為惡性病變(乳腺癌)者及28例惡性病變誤診為良性病變者均在術后病理診斷中得以確診。FDS診斷乳腺癌的敏感性為41.7%(20/48)，特異性為97.0%(618/637)，陰性預測值為95.7%(618/646)，陽性預測值為51.3%(20/39)，準確性為93.1%(638/685)(表3)。

表2 685例乳頭溢液顏色與病理診斷的關系

表3 FDS診斷乳腺導管癌評估結果

2.3 FDS下不同病變形態學特點FDS下正常乳腺導管顏色為乳白色、淡黃色或淡紅色，管壁光滑有光澤，內無分泌物，毛細血管清晰。乳腺導管炎常表現為管壁充血發紅，管壁粗糙，彈性差，部分可見出血斑，局部毛細血管豐富，管內有大量炎性分泌物，呈片狀、絮狀或團塊狀，局部有狹窄或閉塞。乳頭狀瘤多表現為表面光滑有光澤的向管腔內突起的邊界清楚的病變，病變可為息肉樣或桑葚樣或球形，顏色可為紅色、黃色或紅黃白相間，可單發或多發，單發多見，因瘤體內毛細血管豐富易出血，周圍管壁光滑有彈性。而乳腺導管內癌則多為紅色或灰白色的不規則扁平狀隆起，基底較寬無蒂，沿管壁縱向或環形蔓延，表面常伴有出血且常有壞死物，周圍管壁凹凸不平、增粗、變硬，與腫瘤相連續，管壁結構破壞。病理示(圖1)乳腺導管內乳頭狀瘤；病理(圖2)示癌位于乳腺導管內，未侵及導管外；病理(圖3)示癌侵及乳腺導管外，呈浸潤性生長。

2.4 不同性狀乳頭溢液與腫塊占位的相關性不同性狀乳頭溢液均對占位檢出存在差異，且差異有統計學意義(表4)。黃色溢液患者鏡下顯示有占位的比例(75.5%)要高于其它顏色溢液者(χ2=14.099，P=0.007)。有腫塊患者的平均年齡[(43.78±9.96)歲]高于無腫塊患者[(41.48±10.92)歲；t=3.089，P=0.002]。

表4 947例不同性質溢液與鏡下占位與否的比較

①②③圖1 乳腺導管內乳頭狀瘤:導管上皮乳頭狀增生,可見纖維血管軸心,瘤細胞輕度異型性 圖2 乳腺導管原位癌:導管內癌細胞增生成實性,未侵及導管外 圖3 乳腺浸潤性癌:癌細胞呈腺管狀排列,侵及周圍組織

不同性狀乳頭溢液與腫瘤性質之間差異有統計學意義(表5)。紅色溢液患者中惡性腫瘤占比為9.7%(29/298)，高于其他顏色溢液患者，其次為棕色溢液組(7.7%，4/52)，明顯高于黃色、白色和無色溢液組，差異有統計學意義(χ2=23.911，P=0.002)；惡性腫瘤患者的平均年齡(50.29±12.82歲)高于良性腫瘤[(43.34±9.47)歲；F=11.384，P<0.001)及非腫瘤患者(43.16±9.78)歲]；惡性腫瘤平均直徑[(4.27±1.50) cm]高于良性腫瘤[(3.83±1.34) cm；F=3.770，P=0.024]及非腫瘤[(3.69±1.11) cm]。

表5 不同性質溢液與腫瘤性質的比較

3 討論

病理性乳頭溢液是繼乳房疼痛及乳房腫塊后生育期女性就診的最常見原因，其常見的病理改變包括導管擴張、纖維囊性變、乳頭狀瘤、乳腺癌等[5]。而乳腺導管內腫瘤一般好發于Ⅱ級或Ⅲ級乳管內且直徑多小于1.0 cm，影像學檢查易漏診，并且進行外科手術時也可能會漏診一些來自于深層導管的多發性病變[6]。FDS獨特的優勢在于能在直視下觀察乳腺導管內病變的外觀并且可以放置定位針精確定位病變部位繼而避免漏切以及最大程度保留乳房皮膚和乳頭、乳暈，對于維持女性軀體美觀及心理健康起到重要作用。因乳腺導管內良惡性病變常并存，少數良惡性乳腺腫瘤的鏡下表現會出現交叉現象，所以我們對FDS下良惡性病變形態特征的識別尤為重要。

有研究表明FDS對乳腺導管內病變的診斷具有較好的特異性(60%)和敏感性(53.2%)，FDS對乳腺導管內占位的檢出率遠高于以往針對乳頭溢液的檢查手段(乳管造影和涂片細胞學檢查等)[7-8]。而本實驗FDS診斷乳腺癌的敏感性、特異性和準確率分別為41.7%、97.0%與93.1%，對乳腺導管內病變檢出率及診斷符合率均高，可以有效鑒別病變良惡性，在病理性乳頭溢液的診斷上可作為首選方法。敏感性稍低及特異性過高的原因除了可能與檢查者自身經驗技術有關以外，還可能與管腔內出血較多時視野欠清晰導致部分乳腺導管良性病變其鏡下表現與早期的未突入管腔內的乳腺導管原位癌難以區分有關，所以我們在今后工作中還應注意對每個細節進行觀察，對有些FDS易誤診的乳腺腫塊還應該總結經驗，提高診斷符合率，進一步指導臨床醫師擇取合理的治療方案。

本實驗發現乳腺導管內腫塊中惡性腫瘤的發病率為7%(48/685)，結果低于其它研究中首診為乳腺囊腫或包塊的惡性腫瘤發生率[9]。惡性腫瘤中浸潤性導管癌和導管原位癌為最常見的病理類型，分別占4.2%(29/685)和2.8%(9/685)，與其他學者的研究結果相類似[10-11]。絕大多數的病理性乳頭溢液患者的高發年齡在35～50歲，這與Makita等[12]報道的40～49歲相似。可能是由于35～50年齡段的患者工作和生活壓力較大導致內分泌系統的紊亂及雌激素水平升高從而增加了發病的風險。43.9%的患者就診較晚，從出現癥狀到就診這段時間超過了3個月，可能是由于這部分患者多來自農村，防癌知識貧乏、防癌意識差等原因延誤就診。本文中紅色溢液患者中惡性腫瘤患者的比例高于其他顏色溢液患者，這與其他調查報告的結果相似[10,13]，所以紅色溢液提示惡性腫瘤的風險較高，可能來源于腫瘤周圍擴張破裂的毛細血管或者惡性腫瘤侵入正常組織引起的出血。故臨床上，一旦患者出現病理性溢液癥狀，尤其是紅色血性溢液，需提高警惕，及時手術治療。

綜上所述，病理性乳頭溢液可能會發展成惡性腫瘤，但是由于乳腺導管內損傷體積較小隱蔽性較好容易妨礙醫師的診治。FDS已成為病理性乳頭溢液的首選檢查方法，其操作簡單，患者無痛苦，可對乳腺導管內占位病變行準確定位，有利于在隨后的手術中保留乳房皮膚和乳頭、乳暈，隨著科技的發展或許在未來我們可以在進行FDS檢查的同時使用某種物理或者化學的方法直接完整的切除鏡下病變。