司庫奇尤單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的近期療效及安全性觀察

劉鴻偉 竇進法 張守民

河南省人民醫院皮膚科，鄭州450003

銀屑病是一種免疫介導的慢性炎癥性系統性疾?。?］。研究顯示，白細胞介素17（IL?17）在銀屑病發病中發揮重要作用［2?3］。司庫奇尤單抗是全球首個全人源IL?17A 拮抗劑，可選擇性結合IL?17A，阻止其與受體結合，抑制炎癥細胞因子和趨化因子的釋放，已在歐盟國家和美國在內的80 多個國家和地區上市，并被批準用于治療銀屑病，近期我國也批準其用于治療符合系統治療或光療指征的成年中重度斑塊狀銀屑病患者。我科采用司庫奇尤單抗治療中重度斑塊狀銀屑病，觀察其近期療效及安全性。

一、研究對象

收集2019年6-11月就診于河南省人民醫院的中重度斑塊狀銀屑病成年患者，對經臨床評估符合司庫奇尤單抗治療適應證者，按照標準治療方法予司庫奇尤單抗治療和隨訪。所有患者半年內未系統使用甲氨蝶呤、阿維A 膠囊及其他免疫抑制劑治療。排除標準：妊娠、哺乳期或近期有懷孕計劃的女性患者；結核、乙型肝炎患者或肝功能異常者；HIV 感染者、嚴重細菌感染者、惡性腫瘤患者及其他免疫功能嚴重低下者。治療過程中若出現嚴重不良反應可隨時退出治療。本研究符合2013 年修訂的《赫爾辛基宣言》（https：//www.wma.net/policies ? post/wma ? declaration ? of ?helsinki?ethical?principles?for?medical?research?involving?human?subjects/）的要求，所有患者均簽署知情同意書。

二、治療方法

1.治療前準備：治療前均行結核感染T 細胞斑點檢測以及胸部X線攝片或CT、血尿常規、肝腎功能、紅細胞沉降率、C反應蛋白、肝炎病毒抗原和抗體檢查。

2.治療方案：36 例患者均接受司庫奇尤單抗（商品名可善挺，瑞士諾華公司生產）單藥治療，分別于基線和第1、2、3、4 周時每周注射1 次，隨后改為每4 周注射1 次，300 mg/次。

3.療效和安全性評估：治療開始后第4、8、12周時評估臨床療效，同時復查血尿常規、肝腎功能、紅細胞沉降率、C 反應蛋白。療效以銀屑病皮損面積及嚴重程度指數（PASI）改善率表示，PASI 改善率=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。PASI 改善50%、75%、90%和100%分 別 標 記 為PASI50、PASl75、PASI90 和PASI100，其中PASl 75為主要評價指標，PASI90和PASI100為次要評價指標。與患者建立隨訪聯系，隨時關注可能出現的不良反應。

4. 統計學處理：采用Excel 2010 建立數據庫，利用Graphpad Prims軟件進行分析。計量資料以±s表示，并對PASI 改善率按照PASI50、PASI75、PASI90 和PASI100 進行頻數分布描述。

三、結果

1.臨床特征：共納入36 例中重度斑塊狀銀屑病患者，男24 例，女12 例，年齡18～56（38.8±12.9）歲，病程2～26（24.3±6.0）年。PASI評分為8.4～35.8（25.5±10.3）分。所有患者均曾系統應用阿維A 膠囊、甲氨蝶呤或其他口服藥（包括中藥）并外用藥物或接受紫外線治療。3例合并指甲損害，3 例合并銀屑病關節炎，1 例合并乙型肝炎，3 例合并既往肺結核或潛伏肺結核，1例由阿達木單抗治療轉換為司庫奇尤單抗治療。

2.臨床療效：36例患者接受至少12周的治療。4周時，8 例達PASI75，其中3 例達PASI90，1 例達PASI100；8 周時，26 例達PASI75，其中16 例達PASI90，4 例達PASI100；12 周時，32 例達PASI75，其中26 例達PASI90，8 例達PASI100。見圖1。

3.安全性評估：治療和隨訪7 個月過程中所有患者均未發生嚴重的感染和惡性腫瘤，未出現新發肺結核、病毒性肝炎及淋巴瘤等嚴重藥物不良反應。1例腹部皮下注射后出現腹痛、腹脹，持續3 d后癥狀消失；1例出現扁桃體炎，之后原有皮損處出現濕疹樣改變，給予抗感染及抗組胺藥對癥治療后癥狀緩解；1 例出現頸部化膿性淋巴結炎；1 例注射前乙肝表面抗原、表面e 抗體、核心抗體陽性，肝功能正常，HBV?DNA 47.6 IU/ml（參考值< 500 IU/ml），12 周后復查HBV?DNA<500 IU/ml。2 例既往患肺結核，治療前3 次痰涂片Ziehl?neelsen 染色抗酸桿菌（集菌法）陰性，胸部CT未發現肺結核相關性病變，請呼吸科會診后未予特殊處理，給予司庫奇尤單抗治療后未見結核復發。1例潛伏肺結核患者在抗結核治療（異煙肼0.3 g 每日1 次，利福平0.6 g 每3 天1 次）的同時給予司庫奇尤單抗治療，治療過程中未見結核活動。所有患者均至少完成12 周治療，無l 例退出或失訪，隨訪7 個月，所有患者癥狀持續好轉，未見復發或加重。

四、討論

圖1 司庫奇尤單抗治療重度斑塊狀銀屑病患者的療效

司庫奇尤單抗是全人源化抗IL?17A 的IgG1 單克隆抗體，能夠選擇性結合并中和IL?17A，從而阻斷細胞因子IL?17A 參與銀屑病的發生發展過程。2015年被日本、美國和歐洲批準用于治療成人中重度斑塊狀銀屑病，成為第一個上市的IL?17A抑制劑。

在4 項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究（ERASURE、FIXTURE、FEATURE、JUNCTURE）［4?6］中，分別納入738 例、1 306 例、177 例和182 例中重度斑塊狀銀屑病患者，司庫奇尤單抗組第0、1、2、3、4 周皮下注射150 mg/次或300 mg/次，隨后每月1次。結果顯示，150 mg司庫奇尤單抗組第12 周時PASI75 應答率為67.0%～71.7%，300 mg 組為75.9%～86.7%，接受司庫奇尤單抗治療的受試者PASI75和醫師整體評估明顯改善率均顯著高于安慰劑組。FIXTURE 研究還設立了依那西普治療組，給予皮下注射依那西普50 mg每周2次，12 周后每周1次，第12周時PASI75應答率為44.0%，顯著低于兩種劑量的司庫奇尤單抗組。另一項治療中重度斑塊狀銀屑病患者的研究顯示，司庫奇尤單抗治療16 周后，79%的患者達到PASI90，而用烏司奴單抗治療的患者僅58%達到PASI90［7］。

本研究采用在基線和第1、2、3、4周皮下注射300 mg并于此后每4周300 mg的治療方案，12周時，32例達PASI75，其中26 例達PASI90，8 例達PASI100，略高于上述文獻報道的結果，提示司庫奇尤單抗在中國人群中同樣具有很好的療效，但這一結果還需要更大樣本量的臨床研究證實。本文中有1 例既往用阿達木單抗治療無效的患者，在換用司庫奇尤單抗治療后取得很好的療效。

司庫奇尤單抗具有較好的安全性和耐受性，但部分患者可出現輕中度不良反應。既往報道的不良反應有鼻咽炎、扁桃體炎等上呼吸道感染和口腔皰疹、腹瀉、蕁麻疹、皮膚黏膜念珠菌病、一過性及可逆性白細胞減少等［8?10］。本研究中觀察到的不良反應有腹痛、腹脹、扁桃體炎、濕疹，給予對癥治療后好轉。值得一提的是，有1 例患者在應用司庫奇尤單抗后出現頸部化膿性淋巴結炎，給予利福平治療3 個月后淋巴結逐漸縮小硬化，隨訪7 個月仍未消退。1例合并有乙型肝炎的銀屑病患者，HBV?DNA 和肝功能正常，在12周的治療周期內未見病毒復制。

綜上，司庫奇尤單抗治療中重度斑塊狀銀屑病臨床療效顯著，具有較好的安全性和耐受性，為銀屑病患者的治療帶來了新的選擇。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突