HC-gp39和GP73檢測對原發性肝癌的診斷及TACE預后的評估價值

唐輝，劉偉，陳根生

（麗水市人民醫院 介入科，浙江 麗水 323000）

原發性肝癌（primary hepatic carcinoma, PHC）是我國最常見的消化道惡性腫瘤之一。目前，PHC 發病率位列我國常見惡性腫瘤的第4 位，男性發病率高于女性，病死率在腫瘤致死病因中位列第2 位，嚴重威脅人們的生命健康[1-2]。PHC 的發病機制尚不十分明確，難以針對病因徹底根治，總體生存率較低[3]。而且在疾病初期，臨床表現不典型，一旦出現明顯癥狀，即表明腫瘤發展迅速，患者多已進展為中晚期[4]。因而，早期及時診斷PHC 對患者的治療和預后非常重要。在實驗室檢查方面，甲胎蛋白是肝癌診斷的常用指標，但部分患者檢測結果可以出現假陰性，因此需要尋求敏感性和特異性更高的肝癌血清標志物。人軟骨糖蛋白39（human cartilage glycoprotein-39, HCgp39）不僅是炎癥疾病的血清標志物，而且與多種惡性腫瘤密切相關[5]。高爾基體糖蛋白73（Golgi protein 73, GP73）在各類肝臟疾病中的異常表達受到越來越多的關注，被認為在肝細胞病變中發揮著重要作用[6-7]。經導管肝動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）是通過栓塞動脈以阻斷血供，來達到抑制腫瘤生長、促使腫瘤凋亡的目的。PHC 患者在中晚期無法行手術切除病灶時，TACE 成為重要治療手段[8]。本研究探討血清HCgp39、GP73 水平在PHC 中的診斷價值及其與TACE患者術后預后的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年6月—2018年6月麗水市人民醫院收治的PHC 患者58 例作為觀察組。其中，男性41 例，女性17 例；年齡34 ～72 歲，平均（47.35±16.82）歲。選取同期健康體檢者60 例作為對照組。其中，男性41 例，女性19 例；年齡35 ～70 歲，平均（45.68±13.49）歲。納入標準： ①符合《原發性肝癌診治規范（2011）》[9]；②經影像學檢查確診；臨床資料完整。排除標準： ①轉移性肝癌；②嚴重心、肺、腎等器官功能不全；③其他惡性腫瘤；④合并免疫性疾病；⑤合并血液系統疾病；⑥相關手術禁忌證。本研究通過醫院倫理委員會批準，患者及其家屬知情同意。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 觀察組患者入院后于清晨抽取空腹靜脈血3 ～5 ml，離心分離血清標本。采用雙抗體夾心酶聯免疫法檢測血清HC-gp39（試劑盒購自北京中山生物科技有限公司）、GP73 水平（試劑盒購自北京熱景生物科技股份有限公司）。微孔板包被、洗板、封閉、顯色等實驗過程嚴格按照試劑盒說明書進行，采用艾德康600 全自動酶標儀（煙臺艾德康生物科技有限公司）讀取光密度值。根據PHC 診治規范原則，所有患者行TACE 手術： 采用Seldinger 法穿刺股動脈插入微導管（北京麥瑞通醫療器械有限公司），根據患者個體的腫瘤病灶大小、位置、數目、肝功能等具體情況，緩慢注入適量氟尿嘧啶（長春長慶藥業集團有限公司）和奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司），然后注入碘化油（法國加柏大藥廠）栓塞腫瘤微血管，部分患者輔以明膠海綿顆粒（杭州艾力康醫藥科技有限公司）加強栓塞。治療后1 個月，采用相同方法檢測血清HC-gp39、GP73 水平。對觀察組進行隨訪，從患者行TACE 術后第1 天開始，截至2019年12月30日，隨訪時間3 ～40 個月。

1.2.2 對照組患者于體檢當天抽取空腹靜脈血3 ～5 ml，采用相同方法檢測血清HC-gp39、GP73水平。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用方差分析，兩兩比較采用SNK-q法；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗；繪制受試者工作特征（ROC）曲線，Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，比較采用Log-rank χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清HC-gp39、GP73 水平比較

對照組與觀察組治療前、治療后1 個月血清HC-gp39、GP73 水平比較，經方差分析，差異有統計學意義（P＜0.05），觀察組治療前、治療后1 個月高于對照組（P＜0.05），且觀察組治療后1 個月低于治療前（P＜0.05）。見表1。

2.2 血清HC-gp39、GP73 對PHC 的診斷價值

血清HC-gp39、GP73聯合診斷PHC 的ROC曲線下面積（AUC）高于HC-gp39 單一檢測。見表2和圖1。

表1 兩組血清HC-gp39、GP73 水平比較 （±s）

表1 兩組血清HC-gp39、GP73 水平比較 （±s）

注： ①與對照組比較，P ＜0.05；②與治療前比較，P ＜0.05。

組別 n HC-gp39/（pg/ml） GP73/（ng/ml）對照組 60 188.24±89.73 66.78±27.41觀察組 58治療前 335.76±136.28① 213.84±120.25①治療后1 個月 276.28±116.35①② 170.41±95.22①②F 值 4.571 10.236 P 值 0.001 0.000

2.3 血清HC-gp39、GP73 與TACE 患者術后預后的關系

截至2019年12月30日，失訪2 例，共56 例獲得隨訪，死亡39 例。治療后36 例血清HC-gp39＜335.76 pg/ml患者死亡24 例，總體生存率為33.33%；20 例血清HC-gp39 ≥335.76 pg/ml 患者死亡15 例，總體生存率為25.00%。兩者總體生存率比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=3.192，P=0.036），血 清HC-gp39＜335.76 pg/ml 患者高于血清HC-gp39 ≥335.76 pg/ml患者。治療后血清HC-gp39＜335.76 pg/ml 患者中位生存時間為25.50 個月，血清HC-gp39 ≥335.76 pg/ml 患者中位生存時間為20.86 個月。兩者生存時間比較，差異有統計學意義（χ2=5.415，P=0.020），治療后血清HC-gp39＜335.76 pg/ml 患者高于血清HC-gp39 ≥335.76 pg/ml 患者。見圖2。

表2 血清HC-gp39、GP73 在PHC 中的診斷價值參數

圖1 血清HC-gp39、GP73 診斷PHC 的ROC 曲線

治療后31例血清GP73＜213.84 ng/ml 患者死亡19例，總體生存率為38.71%；25 例血清GP73 ≥213.84 ng/ml 患者死亡20 例，總體生存率為20.00%。兩者治療后總體生存率比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=4.176，P=0.029），血清GP73＜213.84 ng/ml患者高于血清GP73 ≥213.84 ng/ml 患者。治療后血清GP73＜213.84 ng/ml 患者中位生存時間為24.63 個月，血清GP73 ≥213.84 ng/ml 患者中位生存時間為20.12個月。兩者治療后生存時間比較，差異有統計學意義（χ2=4.996，P=0.025），血清GP73＜213.84 ng/ml 患者高于血清GP73 ≥213.84 ng/ml。見圖3。

圖2 治療后不同血清HC-gp39 水平患者的生存曲線

圖3 治療后不同血清GP73 水平患者的生存曲線

3 討論

近年來，我國PHC 的發病率呈上升趨勢。PHC不僅進展快，極易復發和轉移，而且預后差，5年生存率＜10%，病死率＞50%。此外PHC 早期臨床癥狀表現不典型，患者難以及時確診，以致錯過最佳治療時間[4，10-11]。影像學檢查是診斷PHC 的重要方式，但病灶在CT 成像中受到多種因素制約，可能影響診斷結果[12]。甲胎蛋白是最常用于肝癌診斷的血清標志物，但存在部分患者早期檢測陰性的現象，應用價值有限[13]。腫瘤標志物有助于表達腫瘤的病變狀態，因此尋求更加有效的血清標志物一直是臨床研究的重點。

HC-gp39 廣泛分布于組織器官，在炎癥疾病中呈高表達，在卵巢癌、膀胱癌等多種惡性腫瘤中也出現了顯著變化，提示HC-gp39 與腫瘤相關[14]。在正常肝細胞中，GP73 呈低表達狀態，當肝臟組織遭受損傷或發生病變，GP73 表達明顯上調[15-16]。本研究中，觀察組治療前、治療后1 個月血清HC-gp39、GP73 水平高于對照組，且觀察組治療后1 個月低于治療前，說明PHC 患者血清HC-gp39、GP73 水平均高于健康人。HC-gp39 和GP73 均在肝細胞癌變過程中發揮重要作用。HC-gp39 參與細胞增殖分化，能夠提高瘤旁間質的黏附性，促進腫瘤周圍組織的血管增生，HC-gp39還能通過腫瘤細胞外基質重建過程幫助腫瘤浸潤[17]。高爾基體參與細胞轉化和細胞間信號傳導，GP73 作為與高爾基體的生理結構密切相關的跨膜蛋白，當肝細胞中高爾基體結構出現異常，GP73 分泌明顯增加[18-20]。本研究中，兩者聯合診斷PHC 的AUC 為0.814，敏感性和特異性分別為70.05%和88.64%，提示血清HCgp39、GP73 聯合檢測對PHC 具有一定的診斷價值。

外科手術切除是治療PHC 的理想手段，但是考慮到早期臨床癥狀不典型，許多患者確診時已處于癌癥中晚期，腫瘤侵襲范圍過大，無法切除病灶，因此TACE 成為首選治療方式[13]。腫瘤生長依賴新生血管，TACE 通過阻斷血供來抑制腫瘤生長，療效可靠，且副反應較輕[21]。腫瘤生長受限使血清HC-gp39、GP73水平出現變化。本研究中，觀察組治療后1 個月血清HC-gp39、GP73 水平相比治療前有所降低，治療后血清HC-gp39＜335.76 pg/ml 患者總體生存率和中位生存時間均高于血清HC-gp39 ≥335.76 pg/ml 患者；治療后血清GP73＜213.84 ng/ml 患者總體生存率和中位生存時間均高于血清GP73 ≥213.84 ng/ml 患者，結果顯示術后血清HC-gp39、GP73 水平降低的TACE 患者生存質量明顯優于未降低患者。

綜上所述，血清HC-gp39、GP73 水平升高對PHC 具有一定的診斷價值，聯合診斷價值更高。TACE 術后血清HC-gp39、GP73 水平降低的PHC 患者生存質量明顯優于未降低患者，兩者對TACE 術后預后具有一定的診斷價值。