枸櫞酸坦度螺酮與舒肝解郁膠囊治療癲癇共病焦慮抑郁的療效、安全性和對生活質量的影響

張琛啟，胡美玲，孫紅斌，2

(1.西南醫科大學臨床醫學院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院神經內科，四川 成都 610072)

癲癇是腦部神經元異常、同步化放電引起反復發作的神經系統慢性疾病，是神經內科的常見疾病之一，在高收入國家，發病率介于每年(40～70)/100000，而在低收入國家，發病率可達每年120/100000[1]。我國西部癲癇患者的流行病學調查研究顯示約33.4%合并焦慮癥，52.6%患有抑郁癥，同時其生活質量也明顯降低[2]。SSRIs雖已被認可為焦慮抑郁癥的一線用藥，但由于其起效緩慢，引起性功能障礙等副作用，甚至可短暫的增加焦慮癥狀，因此在臨床實踐中的接受度已降低[3]。枸櫞酸坦度螺酮為5-HT1a受體激動劑通過與5-HT1a受體相互作用而產生抗焦慮抑郁療效[4，5]。舒肝解郁膠囊是由貫葉金絲桃素及刺五加組成的中藥，其抗氧化能力具有良好的抗焦慮抑郁作用[6]。本試驗通過比較兩種藥物的療效、安全性和生活質量而為癲癇患者提供更有效的臨床治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年1月至2019年1月四川省人民醫院神經內科及癲癇中心的癲癇伴發焦慮抑郁患者共86例，納入標準：①年齡18～70歲，性別不限；②患者的臨床表現、腦電圖改變均符合國際抗癲癇聯盟ILAE制定的2017年版癲癇診斷標準并進行癲癇分類；③兩組患者抗癲癇藥物維持不變。④各由1名專業的神經內科醫師和精神科醫師根據《國際疾病分類》第10版(ICD-10)的抑郁癥及焦慮癥的相關診斷要點進行診斷后，完成相關量表且C-NDDIE評分>12分，GAD-7評分>6分；排除標準：①癲癇持續狀態或非癇性發作；②重度抑郁患者或有自殺傾向者；③既往有抑郁焦慮、精神病病史及家族史、嚴重精神系統疾病或正在接受治療者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤近2周內有服用抗抑郁焦慮相關藥物或對本研究使用的兩種干預藥物過敏者。通過簡單隨機法分成A組45例和B組41例，失訪、脫落各1例(均為B組)，脫落患者因意外懷孕而被排除。完成全程試驗共84例(其中A組45例，B組39例)。兩組患者的性別、年齡、癲癇總病程、干預前發作頻率、發作類型、使用AEDS和用藥前抑郁評分(C-NDDIE)、焦慮評分(GAD-7)等一般情況比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。入組的癲癇患者均簽署知情同意書，且本研究經四川省人民醫院倫理委員會批準進行。

表1 兩組患者基本資料比較

1.2 方法兩組在接受原用抗癲癇藥物不變情況下分別添加枸櫞酸坦度螺酮膠囊(律康；H20052328；四川科瑞德制藥股份有限公司；5 mg/顆；干預劑量：10 mg bid Po)與舒肝解郁膠囊(舒肝解郁膠囊；Z20174037；四川濟生堂藥業有限公司；0.36 g/顆；干預劑量：0.72 g bid Po)，治療周期為12周。

1.3 評估工具①抑郁篩查量表NDDI-E，當臨界值>12時，提示該癲癇患者共病抑郁[7]。②GAD-7量表適宜癲癇伴焦慮患者的篩選工具，共有7個項目，當分數>6分時，提示該癲癇患者共病焦慮情緒[8]。③癲癇患者生活質量評分量表QOLIE 31[9]，包含31個問題項目，包括有1個總體條目及7個方面，用于全面快速評估癲癇患者健康相關的有效工具，其生活質量高低與量表分數成正相關。

1.3 觀察項目①分別于干預前及干預后4、8、12周行C-NDDIE，GAD-7評分并進行記錄；②分別記錄入組前3個月(基線期)及治療后4、8、12周癲癇發作次數，評估癲癇發作頻率[10]。③干預前及干預后12周行生活質量評分并記錄。④觀察生命體征情況、有無主訴不適及藥物相關不良反應等。⑤干預前及干預后12周行血常規及肝腎功等有關檢驗。

1.4 統計學方法應用統計學軟件SPSS 25.0分析處理數據。計量資料使用均數±標準差表示，比較采用t檢驗及重復測量方差分析。計數資料以率(%)表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組癲癇發作頻率的比較干預第12周末，兩組患者癲癇發作頻率均較干預前明顯下降(P<0.05)，治療后兩組間發作頻率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者用藥前后癲癇發作頻率比較 (次/月)

2.2 兩組抗抑郁/焦慮情況比較治療后兩組患者的C-NDDIE、GAD-7分數均較用藥前有明顯下降 (P<0.05)；組間比較顯示在治療8 w末，A組GAD-7評分低于B組，差異具有統計學意義(P=0.002)；B組在治療8 w及12 w末，C-NDDIE評分低于A組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 兩組治療前后C-NDDIE 及GAD-7評分比較 (分)

2.3 兩組癲癇患者生活質量比較治療12 w后，兩組患者的總體生活質量分數較前明顯升高，其中A組在總體生活質量、情緒、精力/疲乏、擔心發作、社會功能方面較前明顯改善(P<0.01)；B組在總體生活質量、情緒、精力/疲乏、認知功能、藥物副作用、社會功能等均較前明顯改善(P<0.01)，見表4。治療12 w后A組在擔心發作改善方面優于B組，而B組在精力/疲乏方面優于A組，認知功能方面明顯優于A組(P<0.01)，其余各方面差異均無統計學意義。見表5。

表4 兩組治療前后生活質量得分比較 (分)

表5 兩組治療12 w后生活質量差值比較 (分)

2.4 兩組藥物相關副作用A組患者中有2例患者(4.4%)出現了不良反應，其中1例患者在服藥1個月左右時有嗜睡表現，另外1例患者則于服藥2個月左右時出現了輕微惡心、嘔吐等有關的胃腸道反應；B組1例(2.4%)患者在服藥1個月時出現心慌不適，但以上3例患者均未進行干預而自行減輕或耐受。

3 討論

本研究表明，枸櫞酸坦度螺酮與舒肝解郁膠囊治療癲癇共病焦慮抑郁患者有顯著療效和良好安全性。枸櫞酸坦度螺酮對患者的焦慮情緒改善起效明顯快于舒肝解郁膠囊，而舒肝解郁膠囊對于共病患者抑郁的改善作用，則要優于枸櫞酸坦度螺酮。此外，兩組藥物對癲癇發作頻率的改善具有正性作用，猜測其作用原因一方面可能與增加了中樞5-HT等單胺能遞質的作用而降低了神經元的異常放電率有關。另一方面，改善患者的抑郁焦慮等情緒能更好地控制癲癇的發作。

坦度螺酮能高特異性的選擇激動5-HT1a受體，一方面通過抑制蛋白磷酸化顯示其抗焦慮作用；另一方面通過釋放Gβγ亞基來激活G蛋白-門控的內向整流鉀(GIRK)通道，使靶神經元超級化并最終抑制神經元活性[4]。在抗抑郁方面，5-HT系統的功能障礙，如5-HT剝奪，已被廣泛接受在抑郁癥的發病機制中起關鍵作用。能同時激動突觸前、突觸后的 5-HT1a，能使 5-HT 神經遞質功能增強，而使得起效迅速。同時長期的坦度螺酮治療亦可抑制海馬神經發生而具有抗抑郁作用[5]。

舒肝解郁膠囊，一方面通過貫葉金絲桃素對單胺氧化酶的抑制產生抗抑郁作用，同時聯合刺五加來提高突觸間隙間內DA、5-HT等遞質水平而產生更好的抗抑郁效果。腦源性神經營養因子(BDNF)是存在于中樞神經系統的一種重要蛋白質因子，其濃度的降低可能會引起抑郁焦慮情緒以及認知功能下降[11]。Miyazaki等[12]表明，刺五加可以增加海馬BDNF信號傳導和通過調節自主神經功能而能產生抗抑郁焦慮療效。國外的一項薈萃分析表明，對于輕度至中度抑郁癥患者，貫葉金絲桃素與SSRIs相比具有相當的療效及安全性[13]。同時Ganji等[14]將金絲桃素作用于有焦慮情緒的小鼠，同時測試血漿中生化參數和氧化應激生物標記物水平，結果提示其抗焦慮作用與其強抗氧化性質可能有關。

有關癲癇患者的生活質量的負面因素，主要來自于癲癇突然或頻繁發作、疾病本身造成的自身恥辱感以及缺少社會的支持等[15]。而對癲癇伴情緒障礙患者來說，生活質量的高低往往是由精力/疲乏和情緒兩項所決定[16]。在本研究中，影響患者生活質量分數高低的主要是擔心發作、擔心藥物副作用，以及對認知功能的影響。治療后，兩組生活質量較治療前均有明顯改善。兩組間比較，其中在精力/疲乏、認知改善方面B組明顯優于A組；而在擔心發作方面，A組更優于B組。A組在擔心發作方面的改善可能與其快速的抗焦慮作用有關；而認知功能的改善可能與貫葉金絲桃素不僅能使5-HT1a受體的表達上調，另一個作用則是通過阻斷GABA3的結合降低中樞神經系統的抑制作用，從而增強患者的長期記憶并進行鞏固[17]。Huang等[18]表示，舒肝解郁膠囊中的另一種有效成分刺五加，在緩解疲勞、增強記憶以及提高認知功能方面有改善作用，這些作用是可能是通過激活膽堿酯酶或增強膽堿的再利用來促進海馬神經元中乙酰膽堿的合成。由此表明舒肝解郁膠囊在對患者的認知功能及精力/疲乏等方面的明顯改善作用。

枸櫞酸坦度螺酮對于焦慮情緒改善起效快于舒肝解郁膠囊的原因可能因為其同時作用于多條信號途徑，一方面激活GIRK通道使鉀離子外流使靶神經元超極化從而抑制神經元放電，另一方面，使腺苷酸環化酶失活以抑制cAMP-PKA級聯反應而產生抗焦慮作用。由于突觸后5-HT1A受體主要位于邊緣區域，因此，枸櫞酸坦多螺酮可以通過抑制海馬和杏仁核的活性等減輕焦慮[4，19]。兩種藥物均能顯著改善癲癇伴發情緒障礙患者的抑郁焦慮及提高患者生活質量水平，兩者相比，舒肝解郁膠囊在對認知功能以及精力/疲乏的改善方面有明顯優勢，而在擔心發作方面的改善坦度螺酮則優于舒肝解郁膠囊。因此，建議對于伴有認知功能下降的癲癇共病焦慮抑郁患者，首選舒肝解郁膠囊；而對于以焦慮癥為主要癥狀的癲癇共病情緒障礙患者，枸櫞酸坦度螺酮的療效可能會更優于舒肝解郁膠囊。