真實(shí)世界研究方法在乳腺癌內(nèi)分泌治療研究中的應(yīng)用

林 鷺，劉錦平，2△

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院乳腺外科，四川 成都 610072)

真實(shí)世界研究(real-world study，RWS)通過對各種醫(yī)療活動產(chǎn)生的真實(shí)世界數(shù)據(jù)處理后進(jìn)行研究、分析，更真實(shí)的反映實(shí)際診療環(huán)境中與疾病相關(guān)的診斷、治療及預(yù)后等情況[1，2]。隨著《21世紀(jì)治愈法案》的頒布，人們關(guān)注的重點(diǎn)再次聚焦于醫(yī)療RWS[3]。乳腺腫瘤學(xué)領(lǐng)域RWS報道逐漸增多。內(nèi)分泌治療作為激素受體陽性乳腺癌的主要治療方式[4，5]，擁有許多RWS報道，并且多集中于近年來出現(xiàn)的新型藥物，如細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑(CDK4/6i)和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑(mTORi)。對于經(jīng)典的雌激素受體下調(diào)劑(SERD)和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)僅有部分RWS報道。這些RWS回答了在臨床實(shí)踐中藥物的應(yīng)用方式、有效性及安全性等問題。

1 CDK4/6i

Palbociclib作為首個CDK4/6i，已通過臨床試驗(yàn)[6，7]證實(shí)了其有效性，并被批準(zhǔn)在一二線與其他內(nèi)分泌藥物聯(lián)用應(yīng)用于HR(+)/HER2(-)(激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性)ABC/MBC(進(jìn)展期乳腺癌/轉(zhuǎn)移性乳腺癌)患者[8]。臨床實(shí)踐證據(jù)對該藥進(jìn)行評價的RWS陸續(xù)出現(xiàn)。2018年Taylor-Stokes[9]等在美國首次進(jìn)行RWS，對Palbociclib的臨床應(yīng)用方式及實(shí)際臨床有效性進(jìn)行評價。研究結(jié)果顯示：在兩組(AI組或FUL組)人群中，藥物應(yīng)用的起始時間不同。對于藥物劑量而言，兩組人群中大多數(shù)能依從并維持推薦劑量，僅有少數(shù)人群需要調(diào)整劑量，且調(diào)整劑量的降幅及次數(shù)均較少。AI組客觀緩解(OR)為79.5%，12個月無進(jìn)展生存(PFS)率為84.1%、總生存(OS)率為95.1%；24個月PFS率為64.3%、OS率為90.1%。FUL組OR為74.0%，12個月PFS率為79.8%、12個月OS率為87.9%。由于藥物聯(lián)用批準(zhǔn)時間原因，12個月以后PFS率和OS率無法獲得。

該臨床實(shí)踐并未完全依從于臨床試驗(yàn)中Palbociclib的起始劑量(125 mg/d)要求，這可能與實(shí)際臨床中有一定比例的(16.7%)表現(xiàn)狀態(tài)較差(ECOG評分：2或3)的患者，而臨床試驗(yàn)中人群不足有關(guān)。對于這類患者臨床醫(yī)生更傾向于使用更保守的藥物劑量，這也解釋了臨床實(shí)踐中更低于臨床試驗(yàn)[6，7]的劑量調(diào)整率。該藥物證實(shí)了在臨床實(shí)踐中Palbociclib與AI或FUL聯(lián)用在PFS及OS方面的良好療效，但遺憾的是尚未對調(diào)整劑量原因及調(diào)整劑量是否影響藥物有效性進(jìn)行探究。次年，來自阿根廷的研究[10]給出了類似的結(jié)論，并且與美國人群獲益相當(dāng)?shù)?2個月PFS率(85%)提示了在不同國家人群中Palbociclib藥物療效具有一致性，但因阿根廷研究藥物上市時間原因，需要更長時間的隨訪數(shù)據(jù)對此加以驗(yàn)證。此兩項(xiàng)RWS首次反映了不同國家Palbociclib聯(lián)合AI或FUL在實(shí)際臨床中藥物使用及劑量調(diào)整情況，并提供了有效性的現(xiàn)實(shí)證據(jù)，但均未對調(diào)整劑量是否影響藥物的有效性進(jìn)行探究。

2019年來自Bui[11]及Wilkie[12]等的RWS表明在一二線臨床治療中，為了控制不良事件(AEs)發(fā)生，Palbociclib均存在不同類型的給藥調(diào)整(劑量減少、周期延遲及劑量中斷)，研究結(jié)果顯示：臨床實(shí)踐中PFS未受到劑量減少的影響(P=0.77)，并且與臨床試驗(yàn)相比獲益相當(dāng)[11，12]。此外研究者指出臨床實(shí)踐中PFS值略高于臨床試驗(yàn)(11.0個月及9.5個月)，這可能與臨床實(shí)踐中藥物使用周期延遲而非劑量減少有關(guān)[12]。針對Palbociclib帶來的以中性粒細(xì)胞減少為主的AEs，基于全血細(xì)胞計數(shù)監(jiān)測AEs的發(fā)生至關(guān)重要[13，14]。對此愛爾蘭[13]及美國[14]兩地進(jìn)行的RWS提出，在了解藥物臨床使用情況的同時，對Palbociclib每次使用時及前兩周期使用后第14天進(jìn)行全血細(xì)胞計數(shù)監(jiān)測有利于更安全的使用藥物。基于美國醫(yī)保數(shù)據(jù)庫的大樣本(n=1242)RWS[15]顯示，多數(shù)患者在早期治療中會經(jīng)歷Palbociclib的劑量改變(劑量中斷：63.5%～80.9%；劑量減少：1.9%～33.7%)，而劑量變化引起的藥物重復(fù)、藥物丟棄會導(dǎo)致可觀的經(jīng)濟(jì)成本浪費(fèi)。

2 mTORi

非甾體芳香化酶抑制劑(NSAIs)對于絕經(jīng)后HR(+)/HER2(-)MBC患者常為一線治療用藥，但在產(chǎn)生耐藥后缺乏后續(xù)的治療藥物。mTORi依維莫司(EVE)作為一種新型靶向藥物，已被臨床試驗(yàn)證實(shí)對于NSAIs治療失敗患者，與依西美坦(EXE)聯(lián)用比化療可顯著延長生存期[16]。但臨床實(shí)踐有效性的證據(jù)有限，為了明確這一問題，Li[17]等對371例HR(+)/HER2(-)NSAIs耐藥后的 MBC患者進(jìn)行RWS。研究結(jié)果顯示：對于總?cè)巳海邮蹺VE組比化療組平均年齡更大，MBC侵襲性更少。對臨床實(shí)踐療效分析并且根據(jù)基線特征調(diào)整后，EVE組患者的TOT(治療時間)、PFS及OS均長于化療組。此項(xiàng)較大樣本的臨床實(shí)踐研究中EVE組包含治療方式較多(單用、聯(lián)用內(nèi)分泌藥物、聯(lián)用化療藥物)，雖未對不同治療方式進(jìn)行單獨(dú)亞組分析，但該RWS仍提示對于MBC患者NSAIs一線治療失敗后，基于EVE的治療方式相較于化療有更好的臨床獲益。

新型靶向藥物相對于化療的有效性、安全性證據(jù)對臨床藥物選擇很重要，但遺憾的是上述RWS并未對EVE的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行報道。兩項(xiàng)來自意大利的多中心RWS[18，19]對此進(jìn)行了回答，Riccardi[18]等提出在MBC患者中，EVE聯(lián)合EXE對內(nèi)分泌敏感的患者在任何情況下均為有效且安全的治療選擇，該方案導(dǎo)致的AEs多為G1或G2級，在臨床實(shí)踐中有良好的耐受性，且少有患者(5.7%)因毒性中止治療。Ciccarese等[19]提出在ABC 患者中，較高的EVE劑量(10 mg及5 mg)能引起患者的不耐受，而劑量不同對療效并無影響。另一項(xiàng)來源于中國[20]的小樣本RWS(n=75)，首次在我國人群中證實(shí)EVE和內(nèi)分泌藥物聯(lián)用的臨床有效性，并且提出藥物導(dǎo)致的AEs發(fā)生情況與臨床試驗(yàn)類似，臨床醫(yī)師對重度口腔炎等AEs采取預(yù)防措施，從而降低了AEs發(fā)生率。

另外關(guān)于MBC患者單藥使用EVE的臨床實(shí)踐提示，對于肝轉(zhuǎn)移患者，EVE單用比內(nèi)分泌單藥治療或單用化療更有效[21]。對于NSAIS耐藥后患者，EVE比FUL更能延長PFS(HR=0.71，P=0.045)[22]。通過回顧性索賠數(shù)據(jù)庫的大樣本RWS[23](n=925)提出，基于EVE的療法比化學(xué)療法能顯著降低醫(yī)療服務(wù)成本，并且占用更少的醫(yī)療資源。

3 SERM

相關(guān)文獻(xiàn)報道單側(cè)乳腺癌確診后10年內(nèi)對側(cè)乳腺癌(CBC)的累計發(fā)生率約為5%，并且提出ER(+)乳腺癌發(fā)病率增加將引起CBC發(fā)生風(fēng)險增加。雖然臨床試驗(yàn)已證明他莫昔芬(TAM)和AI能降低CBC的風(fēng)險，但對于現(xiàn)實(shí)世界中治療關(guān)聯(lián)的大小和持續(xù)時間尚不明確[24]。為了回答這一問題，2017年來自美國[25]的一項(xiàng)多中心回顧性隊(duì)列研究，對乳腺癌患者選擇TAM和AI治療與CBC風(fēng)險關(guān)系進(jìn)行RWS。研究納入了7541例單側(cè)原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者，對藥物持續(xù)使用時間以及使用后停藥時間發(fā)生CBC的風(fēng)險進(jìn)行評估。研究結(jié)果顯示：當(dāng)前使用及曾經(jīng)使用TAM其CBC風(fēng)險均隨TAM治療時間的增加而降低，在當(dāng)前使用者中RR=0.76，使用4年后RR=0.34。在曾經(jīng)使用患者中，TAM停用5年以上RR=0.85，雖然保護(hù)作用稍弱，但仍舊存在。亞組分析中，ER(+)人群中 TAM治療持續(xù)時間增加能明顯降低CBC風(fēng)險(RR=0.68)，這種保護(hù)作用對停藥人群仍適用(<3年：RR=0.79；3-5年：RR=0.83)。并且通過對CBC累計發(fā)病率的評估分析發(fā)現(xiàn)，在ER(+)的乳腺癌患者中，持續(xù)服用TAM 4年以上，能預(yù)防 10年內(nèi)3%人群及15年內(nèi)4%人群發(fā)生CBC。但在ER(-)人群中并不存在這種保護(hù)作用(RR=1.97)。此外，對未使用TAM但接受了AI的患者研究發(fā)現(xiàn)，AI治療也能降低CBC風(fēng)險(RR=0.48)，但因數(shù)據(jù)量較少，未能更詳細(xì)的評估風(fēng)險內(nèi)容。該臨床實(shí)踐基于真實(shí)診療環(huán)境的大樣本隊(duì)列研究提出TAM使用能對CBC產(chǎn)生持久性保護(hù)，并且與使用持續(xù)時間正相關(guān)。此外也證實(shí)這種保護(hù)作用存在于ER(+)人群而非ER(-)人群。為臨床使用TAM提供了真實(shí)世界數(shù)據(jù)支持。

4 SERD

FUL作為一類SERD，廣泛用于ER(+)ABC患者，而對于這類患者進(jìn)行生存風(fēng)險評估能影響后續(xù)治療選擇，但少有基于大型數(shù)據(jù)庫的生存危險因素報道[26]。2019年Kawaguchi等[27]基于Safari試驗(yàn)的RWS，納入2011年11月25日至2014年12月31日開始進(jìn)行FUL治療的1031患者，通過收集臨床預(yù)后數(shù)據(jù)，對影響OS的因素進(jìn)行相關(guān)分析。研究結(jié)果顯示：總?cè)巳褐形荒挲g為60歲，中位OS為7年。通過單因素及多因素分析，年齡越小、FUL使用越早、FUL持續(xù)使用越長(3年) 、既往未使用姑息性化療以及 PgR陰性均與OS延長相關(guān)。此外，單因素分析中組織學(xué)或核分級越低也與OS越長相關(guān)，但在接受FUL一線治療人群中，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和HER2狀態(tài)不影響OS。在亞組分析中，較低的組織學(xué)或核分級的患者與較長的OS顯著相關(guān)，復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移患者的DFI(無病間隔)與OS無關(guān)。通過這項(xiàng)基于大規(guī)模回顧性臨床試驗(yàn)后續(xù)的RWS證實(shí)了更年輕、FUL使用時間更長、組織學(xué)或核分級更低、既往未進(jìn)行姑息性化療與OS延長正相關(guān)。并提出在臨床實(shí)踐中醫(yī)師傾向于對內(nèi)分泌耐藥及預(yù)后不良的患者選擇姑息化療，這或許能對未選擇姑息化療患者有更長的OS進(jìn)行解釋。同時，實(shí)際診療中醫(yī)師術(shù)后積極隨訪以及完善的醫(yī)保覆蓋能帶來比臨床試驗(yàn)更長的OS(3～5年)[28]。不同的是，臨床試驗(yàn)[29]提出較長的DFI和無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移與ABC中較長的OS呈正相關(guān)，但這些因素在臨床實(shí)踐中被證實(shí)與OS無關(guān)。

綜上所述，不同于既往規(guī)范的試驗(yàn)性研究為內(nèi)分泌治療提供證據(jù)，日益增多的臨床實(shí)踐研究為我們提供現(xiàn)實(shí)診療證據(jù)，讓研究者在了解到內(nèi)分泌干預(yù)方式的臨床實(shí)際應(yīng)用情況同時，對其藥物使用的有效性、安全性進(jìn)行驗(yàn)證，也在臨床試驗(yàn)研究基礎(chǔ)上進(jìn)行研究結(jié)果補(bǔ)充，從而為臨床決策提供了更全面的數(shù)據(jù)支持。不過雖然現(xiàn)階段研究者對乳腺癌內(nèi)分泌治療的RWS廣泛關(guān)注，但仍有部分內(nèi)分泌藥物如卵巢去勢類藥物及AI類藥物則鮮有RWS報道。相信未來越來越多研究者的加入，通過對高質(zhì)量的臨床病例信息進(jìn)行更高效的提取、分析和總結(jié)，最終為乳腺癌內(nèi)分泌干預(yù)方式的標(biāo)準(zhǔn)化、個體化選擇提供更科學(xué)的指導(dǎo)[30]。