核磁共振彌散加權成像聯合血清腫瘤標志物檢測在乳腺癌診斷中的應用

杜 欣，余建群，周 燚

(1.四川大學華西醫院放射科，四川 成都 610041；2.西藏自治區人民政府駐成都辦事處醫院放射科，四川 成都 610000)

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤，文獻報道每年新增和死亡患者數量分別約170萬和52萬，其中我國發病率為41.82/10萬，病死率為5.4/10萬，近年來明顯升高并趨于年輕化[1]。乳腺癌發病機制目前尚未完全清楚且早期缺少典型癥狀，因此常需與炎癥、增生或囊腫等乳腺良性病變進行鑒別診斷[2]。糖類抗原(carbohydrate antigen，CA)153、CA125以及癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)等腫瘤標志物均是臨床常用乳腺癌監測指標，對乳腺癌早期診斷、病情評估和預后判斷均具有重要參考價值。隨著乳腺癌影像學研究逐漸深入到分子生物學水平，采用影像檢查聯合血清腫瘤標志物進行診斷已成為可能，其中彌散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)是乳腺疾病檢查常用MRI序列，可在常規序列顯示病灶形態特征基礎上測量表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)對病灶血流特征進行定量分析，從而提升乳腺癌診斷準確率并為治療和預后提供詳細參考依據[3]。本文研究DWI聯合血清CA153、CA125及CEA檢測在乳腺癌診斷中的應用情況，為進一步提升乳腺癌診治水平提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料2016年10月至2019年10月四川大學華西醫院收治的女性乳腺結節患者143例，納入標準：①查體、X射線或超聲檢查顯示單發乳腺結節；②年齡18～80歲；③接受DWI和血清腫瘤標志物檢查；④經穿刺活檢明確診斷；⑤患者和家屬均知曉并同意本研究。排除標準：①合并乳腺或腋窩淋巴結放化療或手術史；②伴乳腺假體填充；③伴MRI或穿刺檢查禁忌證。年齡26～74歲[(51.83±9.46)歲]。

1.2 方法

1.2.1DWI檢查 采用德國Siemens Verio 3.0 T磁共振儀和8通道乳腺相控陣線圈進行橫斷位T1WI、矢狀位抑脂T2加權成像(fs-T2WI)和軸向DWI成像，掃描范圍包括雙側乳腺組織、腋窩及縱膈。T1WI采用Fl3d-nonfs序列，參數設置為TR 4500 ms，TE 77 ms，層厚1.3 mm，層間距0.25 mm，FOV 340 mm×340 mm，矩陣384 mm×224 mm。fs-T2WI序列參數為TR 4000 ms，TE 105.4 ms，翻轉角120°層厚5 mm，層間距0.5 mm，FOV 360 mm×360 mm，矩陣384 mm×256 mm。DWI序列參數為TR 7200 ms，TE 98 ms，層厚4 mm，層間距1 mm，FOV 320 mm×250 mm，矩陣128 mm×130 mm，激勵次數1次，b值=0或800 s/mm2。掃描完成后將數據導入BOLD和DTI軟件進行處理，由兩名經驗豐富的影像科醫師采用盲法分別于乳腺和腋窩手動選擇面積18～22 mm2感興趣區域(ROI)并計算ADC值，公式為ADC=[ln(S2/S1)]/(b2-b1)，每位患者測量3次并取平均值，同時測量同側或對側正常乳腺ADC值。

1.2.2腫瘤標志物檢測 采集患者入院第1 d空腹肘靜脈血3 ml，靜置10 min待血液凝固后以3000 r/min離心10 min，取上清-20 ℃保存備用，統一采用Architecti 2000全自動型化學發光免疫分析儀(美國雅培公司)及配套試劑盒檢測血清CA153、CA125和CEA水平，所有操作嚴格按照說明書要求完成，指標正常參考值范圍：CA153為0～31.3 U/ml，CA125為0～35 U/ml，CEA為0～5 ng/ml，乳腺癌診斷以3種腫瘤標志物指標任意陽性為陽性。

1.2.3數據分析 所有患者完成DWI和血清腫瘤標志物檢測2周內實施穿刺或手術獲得標本進行病理檢查，根據結果將患者分為乳腺癌和良性病變兩組并比較ADC值和血清CA153、CA125和CEA水平差異，然后分析ADC值和血清CA153、CA125和CEA水平對乳腺癌診斷價值，聯合檢測采用并聯試驗，兩種檢查方法任意陽性則判定結果為陽性。

1.3 統計學方法采用SPSS 19.0軟件分析數據。計數資料組間比較采用χ2檢驗；計量資料比較采用t檢驗；采用受試者工作特征(ROC)曲線并計算曲線下面積(AUC)確定各指標診斷效能和閾值，采用一致性Kappa檢驗分析診斷價值。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 DWI檢測結果143例患者經病理活檢確診為乳腺癌86例(60.14%)，病理類型分別原位導管癌4例(4.65%)，浸潤導管癌79例(91.86%)及浸潤小葉癌3例(3.49%)。MRI檢查顯示T1WI低信號影71個，等信號影35個；fs-T2WI均表現為高信號或混雜信號；DWI均呈高信號。乳腺癌病灶形狀不規則、血管影增多、邊界模糊、毛刺征及淋巴結腫大占比均高于良性病變(P<0.05)，見表1。

表1 良惡性乳腺病變DWI圖像特征比較 [n(%)]

2.2 ADC值和血清CA153、CA125和CEA水平比較乳腺癌患者ADC值低于良性病變患者，血清CA153、CA125和CEA水平均高于良性病變患者(P<0.05)，見表2。

表2 乳腺結節患者ADC值和血清CA153、CA125和CEA水平比較

2.3 DWI聯合血清腫瘤標志物對乳腺癌的診斷價值血清CA153、CA125和CEA水平檢測顯示143例患者中陽性87例，陰性56例，診斷靈敏度和特異度分別為86.05%和77.19%；采用ROC曲線分析結果顯示ADC診斷乳腺癌的AUC為0.831(95%CI：0.760～0.889)，以≤1.204×10-3mm2/s為臨界值時靈敏度為93.02%，特異度為66.67%；根據血清腫瘤標志物和ADC值進行聯合診斷的靈敏度和特異度分別為90.60%和82.46%，見表3，圖1，圖2。

表3 DWI聯合血清腫瘤標志物對乳腺癌診斷價值分析

圖1 乳腺癌DWI檢查 a：DWI顯示病灶為明顯高信號影；b：ADC圖可見信號強度降低，測量ADC=0.491×10-3mm2/s；c：病理檢查結果為浸潤性導管癌

圖2 ROC曲線

3 討論

原位乳腺癌并不具有致死性，但隨著病情進展容易發生淋巴或血行轉移，因此早期診斷和治療對改善預后極為關鍵，現階段乳腺癌診斷金標準仍為病理活檢，早期篩查則主要依賴血清腫瘤標志物和影像學檢查[4]。鉬靶X射線攝影、錐形束乳腺CT和MRI均為臨床常用方法，其中MRI具有多參數、多角度成像和高分辨率等特點，有利于發現多灶或微小腫瘤，且無需注射造影劑即可對腫瘤形態和功能特征進行整體評價，操作簡便且安全無創，近年來檢查適應癥范圍逐漸推廣。

DWI是現階段僅有的可直觀反映水分子彌散運動的無創檢查方法，通過檢測水分子自由活動度可對病灶形態和功能進行準確評估，惡性腫瘤細胞容易大量增殖并緊密排列，從而造成水分子擴散受限，故DWI圖像特征與良性病變差異明顯[5]。Bickelhaupt等[6]報道顯示DWI序列同時還存在背景抑制作用，有利于突出顯示腫瘤病灶并提升診斷準確率。朱振國等[7]研究表明在乳腺癌術前新輔助化療中應用DWI評估臨床效果具有較高可信性參考價值。本研究中143例乳腺結節患者經病理活檢確診為乳腺癌者86例，其中T1WI低信號影71個，等信號影35個；fs-T2WI表現為高信號或混雜信號；DWI均呈高信號，且乳腺癌病灶形狀不規則、血管影增多、邊界模糊、毛刺征及淋巴結腫大占比明顯高于良性病變，可見MRI用于乳腺癌疾病檢查從形態學上即可對良惡性病變進行有效鑒別。在T2WI序列基礎上行EPI快速成像掃描可獲得ADC圖，計算ADC可對水分子不同方向擴散速度和范圍的進行定量分析，其值減小通常表示水分子彌散受限[8]。本研究結果顯示乳腺癌患者ADC較乳腺良性病變明顯降低，同時ROC曲線分析表明ADC用于乳腺良惡性疾病鑒別的AUC可達0.831，與唐曉雯等[9]報道結果基本一致。

腫瘤標志物指腫瘤組織產生的糖蛋白、激素或酶等物質，常隨著腫瘤發生和進展過程而高水平表達，隨著醫學水平發展和對腫瘤認識不斷加深，腫瘤標志物在臨床診斷和治療中應用逐漸增多[10]。CA153是乳腺細胞癌變時因糖基化轉移酶激活而產生表面糖蛋白變異體，是現階段乳腺癌最重要的特異性標志物，在早期診斷、療效觀察和復發監測均具有重要參考價值；CA125最早見于上皮性卵巢癌患者血液循環，作為廣譜標志物在子宮內膜癌、乳腺癌及肺癌等惡性腫瘤中表達水平均可一定程度升高；CEA是主要分布于胚胎組織的細胞膜相關蛋白，在消化道、乳腺和肺腫瘤均可異常表達，因此其特異性相對較差，常需與其它標志物聯合應用[11]。既往文獻報道血清CA153、CA125和CEA聯合檢測用于乳腺癌診斷的AUC可達0.807，是鑒別乳腺良惡性病變的理想標志物組合[12]。張美玲等[13]研究認為血清CA153、CA125和CEA水平還與乳腺癌基因分型密切相關，這對指導分子靶向治療具有重要意義，但腫瘤標志物在乳腺癌患者中的表達具有明顯個體差異，且早期和中晚期患者也存在較大差異，因此需要與其它檢查手段聯合應用以進一步提升診斷準確率。本研究結果顯示乳腺癌患者血清CA153、CA125和CEA水平較良性病變明顯升高，三種腫瘤標志物聯合診斷的靈敏度和特異度分別為86.05%和77.19%，而以ADC≤1.204×10-3mm2/s為閾值診斷乳腺癌的靈敏度和特異度分別為93.02%和66.67%，可見DWI和腫瘤標志物均存在一定假陰性，為進一步提升早期檢出率，避免延誤治療時機，本研究以兩種方法任意陽性為陽性對進行診斷，結果顯示靈敏度和特異度分別為95.35%和64.91%，準確率為83.22%，可見聯合診斷有利于提升靈敏度，對減少乳腺癌早期漏診和及時給予合理治療具有重要意義。

綜上所述，DWI和血清腫瘤標志物CA153、CA125和CEA檢測對乳腺癌診斷均具有良好參考價值，且聯合應用可進一步提升診斷準確率。