促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥生育期患者炎性因子及CXCR-4、SDF-1的影響

潘柔屹，余 洋，謝祥浩

(四川省綿陽(yáng)市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，四川 綿陽(yáng) 621000)

子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis，EMs)為子宮內(nèi)膜異位生長(zhǎng)導(dǎo)致的良性浸潤(rùn)性疾病，不但易致生育期女性不孕，還具有惡性發(fā)展的傾向[1]。目前，盡管國(guó)內(nèi)外針對(duì)EMs展開了較深層次的研究，但并未完全揭示其發(fā)病機(jī)制[2]。腹腔鏡為EMs臨床治療的首選療法，臨床應(yīng)用廣泛。該方法盡管可獲得一定療效，但僅可切除病灶，并未解除病因，故術(shù)后常易復(fù)發(fā)[3]。資料顯示，EMs的發(fā)生與機(jī)體內(nèi)分泌失衡關(guān)系密切，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(Gn RH-a)可經(jīng)刺激機(jī)體分泌激素促進(jìn)促性腺激素的路徑改善EMs患者性激素水平，滿足生育期患者的妊娠需求[4]。我院將Gn RH-a應(yīng)用于EMs生育期患者，以探討其對(duì)炎性因子及CXCR-4、SDF-1的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2014年7月至2017年6月我院EMs生育期患者136例，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合EMs診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；知情同意；月經(jīng)周期、性生活無(wú)異常；有生育要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：本研究治療方法禁忌證；其他病因引發(fā)不孕；代謝性、內(nèi)分泌疾病；惡性腫瘤；肝腎功能異常；子宮手術(shù)史；男性因素不孕；免疫機(jī)制異常者；未婚者。依照隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組與對(duì)照組各68例，兩組基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2 方法①對(duì)照組：于月經(jīng)結(jié)束3～7 d后行腹腔鏡手術(shù)治療。患者氣管插管，全麻，三孔法建立觀察孔及主副操作孔，建立氣腹，入腹后認(rèn)真探查盆腔，確認(rèn)EMs位置、類型及大小，術(shù)中認(rèn)真分離腹腔粘連，較大EMs將內(nèi)容物穿刺吸除，卵巢型EMs行剔除術(shù)，骶韌帶、腹膜位及深部浸潤(rùn)型EMs行異位結(jié)節(jié)切除術(shù)及電凝燒灼術(shù)，輸卵管異常盆腔位EMs行輸卵管造口，移位盆腔解剖結(jié)構(gòu)及時(shí)恢復(fù)，術(shù)后常規(guī)處理。②試驗(yàn)組：行腹腔鏡+Gn RH-a治療。腹腔鏡治療與對(duì)照組同。Gn RH-a：術(shù)后月經(jīng)來潮1 d給予Gn RH-a (藥物名稱：醋酸曲普瑞林；生產(chǎn)企業(yè)：IPSEN PHARMA)3.75 mg皮下注射，1次/28天，共6次。

1.3 觀察指標(biāo)觀察治療前及治療6個(gè)月后兩組促卵泡成熟激素(FSH)、黃體生成激素(LH)、雌二醇(E2)等性激素水平；超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎性因子水平；CXCR-4、SDF-1等腫瘤因子水平；治療1年后輸卵管暢通、妊娠及復(fù)發(fā)情況。性激素、炎性因子、腫瘤因子水平均行ELISA法檢測(cè)，上述檢測(cè)均按照試劑盒說明書操作。輸卵管暢通行輸卵管實(shí)時(shí)三維造影確認(rèn)，造影劑注入無(wú)反流、無(wú)阻力，輸卵管光整，走形柔順自然，造影劑可順利到達(dá)傘端，且造影劑呈片狀或放射狀溢入盆腔。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)結(jié)合率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組性激素比較治療前兩組FSH、LH、E2水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6個(gè)月后兩組FSH、LH、E2均降低，且試驗(yàn)組指標(biāo)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組性激素水平比較

2.2 兩組炎性因子比較治療前兩組hs-CRP、IL-8、TNF-α差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意(P>0.05)；治療6個(gè)月后兩組hs-CRP、IL-8、TNF-α均降低，且試驗(yàn)組指標(biāo)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組炎性因子水平比較

2.3 兩組腫瘤因子比較治療前兩組CXCR-4、SDF-1差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意(P>0.05)；治療6個(gè)月后兩組CXCR-4、SDF-1均降低，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組腫瘤因子比較

2.4 兩組輸卵管暢通率、妊娠率及復(fù)發(fā)率比較治療1年后，試驗(yàn)組輸卵管暢通率、妊娠率均高于對(duì)照組，復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組輸卵管暢通、妊娠及復(fù)發(fā)情況比較 [n(%)]

3 討論

因腹腔鏡無(wú)法完全清除微病灶，徹底解除EMs發(fā)生的生理病理基礎(chǔ)，故其治療EMs復(fù)發(fā)率較高[6]。GnRH-a可干預(yù)卵巢正常分泌雌性激素，誘導(dǎo)暫時(shí)性閉經(jīng)，促使EMs細(xì)胞凋亡[7]。GnRH-a可與促性腺激素受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，激活多種激酶及信號(hào)通道干預(yù)子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖及浸潤(rùn)。GnRH-a可糾正Th1/Th2飄移，促使EMs細(xì)胞萎縮并喪失活性[8]。GnRH-a可干預(yù)腫瘤因子生成，抑制EMs細(xì)胞黏附、侵襲[9]。GnRH-a可促進(jìn)子宮內(nèi)膜增殖期分泌細(xì)胞增生并提高其活性，促進(jìn)表達(dá)整合素，改善子宮內(nèi)膜容受能力，提高妊娠率[10]。GnRH-a具有較強(qiáng)的蛻膜化能力，可有效刺激子宮內(nèi)膜間質(zhì)增殖、分化為蛻膜組織，促進(jìn)胚胎著床，建立并維持妊娠的正常進(jìn)行[11]。本研究治療后兩組性激素水平均降低，試驗(yàn)組輸卵管暢通率、妊娠率均高于對(duì)照組，復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，提示Gn RH-a可有效改善EMs患者性激素水平，促進(jìn)其輸卵管暢通，提高妊娠率，降低復(fù)發(fā)率。

炎性反應(yīng)是導(dǎo)致并推動(dòng)EMs進(jìn)展的重要因素。IL-8可促進(jìn)表達(dá)黏附分子，誘導(dǎo)內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞(ESC)與子宮內(nèi)膜纖維連接蛋白及腺上皮細(xì)胞黏附，促進(jìn)其種植、侵襲，導(dǎo)致異位病灶形成[12]。IL-8具有血管活性，可刺激EMs新生血管生成，促進(jìn)內(nèi)膜種植[13]。TNF-α可促進(jìn)RANTES基因表達(dá)，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放多種炎性因子，促進(jìn)內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞(ESC)表達(dá)IL-8基因及蛋白，促進(jìn)ESC增殖[14]。Hs-CRP可結(jié)合相關(guān)受體，促進(jìn)生成多種細(xì)胞因子，侵襲、破壞子宮內(nèi)膜腺體，引發(fā)并促進(jìn)EMs進(jìn)展[15]。

黏附、侵襲以及血管形成是EMs的主要病理基礎(chǔ)[16]。作為具有惡性特質(zhì)的疾病，EMs的發(fā)生進(jìn)展與腫瘤因子關(guān)系密切[17]。CXCR-4與SDF-1特異性結(jié)合生成的SDF-1/CXCR-4可促進(jìn)細(xì)胞黏附、侵襲細(xì)胞外基質(zhì)及基底膜，并導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移[18]。SDF-1/CXCR-4可激活G蛋白，進(jìn)而激活蛋白激酶及轉(zhuǎn)錄因子，并經(jīng)其形成的相關(guān)通道傳導(dǎo)腫瘤信號(hào)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞高表達(dá)MMP，提高其侵襲能力[19]。SDF-1/CXCR-4可經(jīng)激活PI3K-AKT通道促進(jìn)VEGF形成，從而促進(jìn)新生血管形成，為腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移奠定基礎(chǔ)[20]。本研究治療后，試驗(yàn)組炎性因子及腫瘤因子水平低于對(duì)照組，提示Gn RH-a可有效抑制EMs，降低炎性因子、腫瘤因子水平。

綜上，Gn RH-a可誘導(dǎo)EMs細(xì)胞凋亡，促進(jìn)EMs病灶萎縮、退化，抑制分泌性激素、炎性因子及CXCR-4、SDF-1，在腹腔鏡手術(shù)的基礎(chǔ)上可提高EMs生育期患者妊娠率，降低其復(fù)發(fā)率。