半夏厚樸湯對阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者炎癥反應、氧化應激、血管內皮功能障礙的影響

連樂燊， 蔣紫云， 劉小虹， 朱曉玨， 李玲玲

（1.東莞市中醫院呼吸科，廣東東莞 523000；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405）

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）是由于反復夜間發生呼吸暫停及低通氣造成慢性間歇缺氧，引起全身炎癥反應、氧化應激及血管內皮功能障礙，從而導致全身多系統損害和一系列并發癥[1-2]。該病在人群中的發病率極高，20 歲以上成人中發病率約為5.10%，其中男性6.23%，女性3.88%[3]。目前，針對該病的治療，現代醫學主要以生活方式干預、無創呼吸機正壓通氣等為主，尚無特效藥物，而手術治療也存在諸多局限性[1，4]，只有少部分患者具備手術指征，且遠期效果欠佳，同時手術存在并發癥，風險較高。有研究[5]表明，中醫藥治療OSAHS療效良好，能作用于抗炎、抗氧化、改善血黏度等多個靶點[5]。因此，探索中西醫結合治療OSAHS，對提高療效和減輕社會經濟負擔等具有重要的意義。本病在中醫學屬“鼾眠”范疇，病機主要責之痰濁和氣滯。半夏厚樸湯具有行氣散結、化痰降逆的功效，符合本病中醫病機，能明顯改善OSAHS 患者的臨床癥狀[6]，但其具體作用機制尚未見相關報道。基于此，本研究從OSAHS 主要發病機制炎癥反應、氧化應激、血管內皮功能出發，觀察半夏厚樸湯對痰氣交結型中重度OSAHS 患者的療效，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2018年6月至2019年10 月期間在東莞市中醫院就診的痰氣交結型OSAHS 患者，共60 例。采用簡單化隨機方法將患者隨機分為治療組和對照組，每組各30 例。本研究符合醫學倫理要求并獲得東莞市中醫院倫理委員會的審核批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》[1]。多導聯睡眠圖檢查顯示，每夜7 h睡眠過程中，呼吸暫停及低通氣反復發作30 次以上，或呼吸暫停低通氣指數（AHI）≥5 次/h，呼吸暫停事件以阻塞性為主，伴打鼾、睡眠呼吸暫停、白天瞌睡等癥狀，則可確定為OSAHS患者。中重度標準：AHI ≥15次/h者。

1.2.2 中醫證候診斷標準 參照《鼾癥中醫診療專家共識意見》[7]，證型為痰氣交結證：鼾聲沉悶，反復出現呼吸暫停及憋醒，白天頭暈昏沉，睡意濃濃，咽中如有物阻，咯吐不出，吞咽不下，胸膈滿悶，身體沉重，太息，噯氣，口干不欲飲，或有咳喘，或有咳白黏痰，舌體胖大、邊有齒痕，舌色淡紅，舌苔白厚膩，脈弦或濡滑。

1.3 納入標準①符合上述OSAHS的西醫診斷標準；②AHI ≥15 次/h；③中醫證型為痰氣交結證；④自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①年齡＞75歲的患者；②合并有急性心腦血管疾病的患者；③合并有氣道痙攣、呼吸衰竭或嚴重肝腎功能衰竭的患者；④正在服用鎮靜安眠藥的患者；⑤患有嚴重精神類疾病的患者；⑥妊娠期或哺乳期婦女；⑦依從性差，不能配合治療的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予西醫常規治療，具體按照《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》[1]處理。①給予調節生活方式、合理飲食、控制體質量等生活方式干預；②給予單水平無創呼吸機（飛利浦REMstar Auto567）以CPAP 模式治療，每晚1 次，每次7 h，壓力根據患者情況而定，療程為8周。

1.5.2 治療組 在對照組的基礎上給予服用半夏厚樸湯治療。方藥祖成：法半夏10 g，厚樸10 g，茯苓15 g，生姜10 g，紫蘇葉10 g。每日1 劑，水煎服（由東莞市中醫院中藥房煎藥室統一制備成200 mL湯劑），療程為8周。

1.6 觀察指標及療效評定

1.6.1 炎癥反應、氧化應激、血管內皮功能指標 治療前后采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測外周血清超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、白細胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、內皮素1（ET-1）、血管內皮生長因子（VEGF）水平。試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司，檢測方法按照試劑盒說明書操作，由東莞市中醫院檢驗科完成。

1.6.2 中醫證候療效標準 參照文獻[8-9]，將鼻鼾、胸滿、咽中如阻、多痰、頭暈、困倦等主要證候按無、輕、中、重分別計0、1、2、3 分。再根據治療前后證候積分的變化情況評價療效：證候積分減少=（治療前證候積分－治療后證候積分）/治療前證候積分×100%。療效標準如下：顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。有效：臨床癥狀、體征均有好轉，30%≤證候積分減少＜70%。無效：臨床癥狀、體征無明顯好轉，證候積分減少不足30%。總有效率=（顯效例數＋有效例數）/總病例數×100%。

1.7 統計方法采用SPSS 21.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料以均數 ± 標準差（±s）表示，治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者基線資料比較治療組30 例患者中，男20例，女10例；平均年齡（45.3±12.1）歲；平均病程（9.6 ± 3.2）年；病情分級：中度9 例，重度21 例。對照組30 例患者中，男18 例，女12 例；平均年齡（47.63±11.4）歲；平均病程（10.5±7.6）年；病情分級：中度10例，重度20例。2組患者的性別、年齡、病程和病情分級等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2 組患者中醫證候療效比較表1 結果顯示：治療8周后，治療組的總有效率為100.0%（30/30），對照組為83.3%（25/30），組間比較，治療組的中醫證候療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組患者中醫證候療效比較Table 1 Comparison of effect for TCM syndromes between the two groups [n/例（p/%）]

2.3 2 組患者治療前后炎癥反應、氧化應激、血管內皮功能指標比較表2 結果顯示：治療前，2 組患者血清SOD、MDA、IL-6、TNF-α、ET-1、VEGF 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者血清MDA、IL-6、TNF-α、ET-1、VEGF水平均較治療前明顯下降（P＜0.05），血清SOD 水平均較治療前明顯升高（P＜0.05），且治療組對血清MDA、IL-6、TNF-α、ET-1、VEGF水平的下降作用和對血清SOD 水平的升高作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組患者治療前后炎癥反應、氧化應激、血管內皮功能指標比較Table 2 Comparison of indexes of inflammatory reaction，oxidative stress and vascular endothelial dysfunction of the two groups before and after treatment （±s）

表2 2組患者治療前后炎癥反應、氧化應激、血管內皮功能指標比較Table 2 Comparison of indexes of inflammatory reaction，oxidative stress and vascular endothelial dysfunction of the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別治療組對照組時間治療前治療后治療前治療后N/例30 30 30 30 SOD[J/（U·mL-1）]108.51±32.54 162.25± 36.34①②104.54±42.35 144.54±41.31①MDA[c/（nmol·mL-1）]10.78±2.23 6.41± 2.34①②10.99±3.64 8.55±2.32①IL-6[ρ/（pg·mL-1）]85.32±14.45 66.32± 10.12①②85.32±13.21 72.46±12.34①TNF-α[ρ/（pg·mL-1）]35.82±8.32 28.54± 6.35①②36.41±7.19 30.65±6.54①ET-1[ρ/（pg·mL-1）]191.21±53.94 130.65± 42.21①②189.56±61.21 150.21±36.87①VEGF[ρ/（pg·mL-1）]109.35±39.45 48.65± 32.64①②108.65±41.36 68.94±23.51①

3 討論

隨著現代社會肥胖人群和精神壓力的日益增加，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）的發病率呈逐年增高趨勢。據報道[3，10]，20 歲以上成人中發病率約為5.10%，且隨著年齡增加發病率逐漸升高。OSAHS 患者由于反復發生氣道阻塞，會出現慢性間斷性缺氧，這種缺氧再氧合產生過多的氧化應激產物如線粒體內活性氧簇（ROS）等，從而引起機體氧化應激狀態的改變[11]。而丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）作為能準確反映OSAHS 氧化應激程度的良好指標，在得到治療后能明顯改善[12]。OSAHS 患者具有多種刺激炎癥因子增加的因素，如肥胖、反復缺氧及高碳酸血癥刺激、免疫損傷等[13]。國內外學者的研究[11，14]均發現，OSAHS患者體內炎癥指標白細胞介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平均增高，是反映炎癥反應的主要指標。氧化應激與炎癥反應相互促進，進而損害血管內皮功能[15]，具體機制是內皮細胞不能維持正常能量代謝而加速凋亡，短時間內內皮源性一氧化氮（NO）分泌減少，影響血管收縮舒張功能；久之血管平滑肌增殖，進而促進血管狹窄和重塑，間歇缺氧時體內血管內皮生長因子（VEGF）和內皮素1（ET-1）分泌增加，反映了血管內皮功能障礙[16]。氧化應激及炎癥反應在血脂紊亂、血糖代謝等方面起著重要作用，參與代謝綜合征發生機制，血管內皮功能障礙參與了心腦血管疾病的發生發展，可見炎癥反應、氧化應激、血管內皮功能障礙是參與OSAHS 的重要病理機制。本研究結果顯示，半夏厚樸湯能改善SOD、MDA、IL-6、TNF-α、ET-1、VEGF 水平（P＜0.05），表明其能改善OSAHS患者的炎癥反應、氧化應激和血管內皮功能等病理機制。

OSAHS 中醫屬于“鼾眠”范疇。隋朝巢元方在《諸病源候論》中首次提出了鼾眠證的病名，指出其病機為“氣有不和，則沖擊咽喉而作聲也。其有肥人眠作聲者，但肥人氣廊沉厚，迫隘喉間，澀而不利亦作聲”。現代醫家一般認為本病與痰濁、氣滯有關，痰濕阻于氣道，妨礙氣機，繼而氣血痹阻，氣道氣機不利[7]。該理論在中醫證候研究中得到了證實，在一項126 例OSAHS 患者的中醫證候調查中，常見證型以痰濕阻滯者居多，占32.5%，其次是氣滯血瘀夾痰者，占29.4%，可見痰濁、氣滯是該病最重要的病機[17]。痰證貫穿整個疾病過程，且病情越重，氣滯的病機則越明顯[18-19]。半夏厚樸湯出自《金匱要略》，具有行氣散結、降逆化痰的功效，主治梅核氣。《醫宗金鑒·訂正金匱要略注》對其方藥進行了剖析，認為：“半夏、厚樸、生姜，辛以散結，苦以降逆；茯苓佐半夏，以利飲行涎；紫蘇芳香，以宣通郁氣，俾氣舒涎去，病自愈矣。”方中半夏辛溫入肺胃，為治痰濕之要藥，故為君藥；厚樸苦辛性溫，下氣除滿，助半夏降逆散結，為臣藥；生姜辛溫散結，茯苓甘淡滲濕，蘇葉芳香行氣，為佐藥。全方辛苦并用，共奏行氣散結、降逆化痰之功效，符合OSAHS 痰氣交結的病機。本研究結果顯示，治療組的中醫證候療效明顯優于對照組（P＜0.05），說明半夏厚樸湯對OSAHS有效。

綜上所述，半夏厚樸湯能改善痰氣交結型中重度OSAHS 患者炎癥反應、氧化應激、血管內皮功能，從而提高臨床療效。但由于時間、經費及倫理學限制，本研究未能觀察其遠期療效，也未能深入探討其對調控通路如NF-кB p65、HIF-1α通路的影響，這些問題有待今后進一步深入研究。