麻杏石甘湯加減聯合阿奇霉素治療痰熱閉肺型肺炎支原體肺炎患兒療效觀察及對IFN-γ、IL-4表達的影響

朱麗臻， 石艷紅， 蔡小其

（廣州市中醫醫院，廣東廣州 510130）

肺炎支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneu?monia，MPP）是小兒社區獲得性肺炎較為常見的一種疾病，其發病機制與免疫損傷相關。Th細胞（輔助性T 細胞）具有協助體液免疫和細胞免疫的功能，可反映機體的免疫功能狀態。據文獻[1-2]報道，Th1、Th2 細胞比例失衡在MPP 的致病機制中具有重要意義。臨床上常將γ干擾素（IFN-γ）、白細胞介素4（IL-4）活性分別作為Th1、Th2 細胞功能的指標[3]。中醫在治療MPP方面有一定優勢。中醫雖無MPP 病名，但根據其臨床表現，可歸屬于“咳嗽”“肺炎喘嗽”等范疇。楊曉等[4]研究表明，本病急性期的證型分布以痰熱閉肺證多見。麻杏石甘湯在臨床上已較多地應用于痰熱閉肺型MPP中，但目前對本方的研究大多為臨床療效性觀察，而對機體免疫功能及細胞因子影響方面的研究較少。因此，針對痰熱閉肺型MPP 患兒，本研究擬在西藥治療的基礎上給予麻杏石甘湯加減治療，并與單純西藥治療的對照組作比較，觀察2組患兒的臨床療效和安全性及治療前后細胞因子IFN-γ、IL-4水平的變化情況，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2019年1月～2020年1月廣州市中醫醫院收治的符合納入標準的60例痰熱閉肺MPP 患兒為研究對象。隨機分組：在Casio fx-3600 計算器上應用隨機數字碼將研究對象隨機分為治療組和對照組，每組各30 例。本研究獲得廣州市中醫醫院倫理委員會的審核批準。

1.2病例選擇標準

1. 2. 1 西醫診斷標準 參照《諸福棠實用兒科學》（第8版）[5]。①起病急緩不一，多數有發熱，除重癥外，一般無明顯感染及中毒表現；②多數咳嗽重，初期干咳，陣咳嚴重時類似百日咳；③外周血白細胞數多正常或稍增高，血沉多增快；④血清學檢查[酶聯免疫吸附法（ELISA）]肺炎支原體IgM 抗體（MP-IgM）≥ 1∶160；⑤青霉素、頭孢類抗生素治療無效。

1.2.2 中醫診斷標準 參考中華中醫藥學會《中醫兒科常見病診療指南·肺炎喘嗽》（2012）[6]制定，中醫證型為痰熱閉肺型。（1）主癥：①發熱；②咳嗽；③咯痰黃稠或喉間痰鳴；④氣喘鼻煽。（2）次癥：①咽紅腫；②有汗；③口渴欲飲；④呼吸困難；⑤納呆；⑥便秘；⑦小便黃少。（3）舌脈及指紋：①舌質紅；②苔黃膩；③脈滑數或指紋紫滯。具備主癥至少2 項+次癥至少3項，參考舌脈及指紋，即可診斷辨證。

1.3納入標準①符合上述MPP診斷標準；②中醫證型為痰熱閉肺型；③2歲≤年齡≤12歲；④病程≤5 d；⑤患兒家屬愿意參加本研究并簽署知情同意書者。

1.4排除標準①伴有脫水癥、意識障礙、呼吸頻率明顯增快及胸腔積液等重癥MPP 患兒；②大環內酯類抗生素正規治療7 d 及以上，仍持續發熱、臨床癥狀加重、出現肺外并發癥、病程延長并伴隨影像學征象進展的難治性MPP 患兒；③混合感染、免疫功能低下、合并支氣管哮喘和肺結核的患兒；④對大環內酯類及本試驗所用中藥成分過敏的患兒；⑤依從性差，未按規定進行治療，從而影響療效判定的患兒。

1.5治療方法2 組患兒入院后均給予常規護理和對癥治療。在此基礎上，對照組給予阿奇霉素干混懸劑治療。用法：阿奇霉素干混懸劑（輝瑞制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H10960112）口服，每次10 mg/kg，每天1 次，以連續使用3 d，停4 d后再口服3 d（共10 d）為1個觀察療程。治療組在對照組基礎上給予麻杏石甘湯加減治療。藥物組成：麻黃4 g、杏仁5 g、石膏12 g（先煎）、紫蘇子9 g、黃芩6 g、萊菔子9 g、浙貝母10 g、法半夏5 g、甘草5 g。用法：水煎取汁150 mL 并裝為1 袋[由本院煎藥室用密閉兩煎煎藥機（型號：YJ13-GL）煎制]，2～6歲（體質量 ≤ 20 kg）者每次服用1/2 袋，7～12 歲（體質量＞20 kg）者每次服用1 袋，每天均服用2次。10 d為1個療程，1個療程后統計療效。

1.6觀察指標

1.6.1 安全性指標 ①血尿常規；②心肝腎功能檢查；③用藥期間的不良反應。

1.6.2 中醫證候積分 參照《中醫兒科常見病診療指南》（2012 年）[6]對患兒發熱、咳嗽、氣喘、痰鳴等主要癥狀進行評分，據嚴重程度分為正常（0 分）、輕（1 分）、中（2 分）、重（3 分）4 級。分值愈高，則癥狀愈嚴重。

1.6.3 實驗室指標 治療前后抽取患兒空腹靜脈血，分離血清后采用ELISA 法測定Th1 細胞因子IFN-γ和Th2細胞因子IL-4水平。

1.7療效評定標準參照《中醫病證診斷療效標準》[7]制定。痊愈：體溫正常，咳嗽、痰鳴等癥狀消失或明顯好轉，肺部啰音消失，X線復查肺部病灶吸收；好轉：咳嗽、痰鳴癥狀減輕，肺部啰音減少，X線復查肺部病灶未完全吸收；未愈：咳嗽痰鳴等癥狀及肺部啰音等均無改善，甚至加重。

1.8統計方法采用SPSS l6.0統計軟件進行數據的統計處理。計量資料用均數 ± 標準差（x±s）表示，治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間總有效率比較采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患兒基線資料比較對照組30例患兒中，男 16 例，女 14 例；年齡 2～12 歲，平均（6.28 ±1.99）歲。治療組30例患兒中，男17例，女13例；年齡2～12 歲，平均（6.35 ± 2.04）歲。2 組患兒的性別、年齡等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患兒臨床療效比較表1 結果顯示：治療1個療程后，治療組的總有效率為93.3%（28/30），對照組為80.0%（24/30），組間比較，治療組療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組肺炎支原體肺炎患兒臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy of the MMP children in the two groups [n/例（p/%）]

2.3 2組患兒治療前后中醫證候積分比較表2結果顯示：治療前，2組患兒發熱、咳嗽、氣喘、痰鳴等中醫證候積分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患兒的發熱、咳嗽、氣喘、痰鳴等中醫證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組對發熱、咳嗽、痰鳴等中醫證候積分的降低作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

2. 4 2組患兒治療前后IFN-γ、IL-4表達水平比較表3結果顯示：治療前，2組患兒血清IFN-γ、IL-4 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患兒血清IL-4 水平均較治療前降低（P＜0.05），血清IFN-γ 水平均較治療前升高，差異均有統計學意義（P＜0.05），且治療組對血清IL-4 水平的降低作用及對血清IFN-γ 水平的升高作用均優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組肺炎支原體肺炎患兒治療前后中醫證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores of the MMP children in the two groups （x ± s，s/分）

表3 2組肺炎支原體肺炎患兒治療前后IFN-γ、IL-4表達水平比較Table 3 Comparison of serum IFN-γ and IL-4 expression levels of the MMP children in the two groups[x±s，ρ/（ng·L-1）]

2.5不良反應情況治療過程中，2 組患兒均未發現嚴重不良反應。對照組有5例出現輕微胃腸道反應，治療組有2 例出現輕微胃腸道反應，但患兒均可耐受，不影響治療過程。患兒的血尿常規和心肝腎功能等安全性指標也均未見明顯異常。

3 討論

近年來，肺炎支原體肺炎（MPP）發病率逐年升高，耐藥率也有不同程度的增加，難治性及重癥MPP 病例不斷增多，故一直是兒科臨床研究的熱點之一。目前普遍把免疫學機制作為MPP 發病機制的重點研究方向。Youn Y S 等[8]發現，肺炎支原體（MP）感染后機體會產生以淋巴細胞占優勢的免疫反應，而CD4+T 淋巴細胞（Th 細胞）在免疫反應的整個過程中起了關鍵作用。據其產生的細胞因子和生物學效應不同，Th細胞可分為Th1型和Th2型細胞，前者主要分泌IFN-γ、IL-2 等促炎因子，增強殺傷炎癥細胞的細胞毒性作用，誘導細胞免疫應答，通常采用IFN-γ 活性反映Th1 細胞功能；而后者主要分泌IL-4和IL-10等細胞因子，促進抗體的產生，誘導體液免疫應答，通常采用IL-4 活性代表Th2細胞功能，通過測定細胞因子變化，可以間接反映機體的免疫狀態[3]。由此可見，觀察IFN-γ、IL-4含量變化對判斷機體免疫狀態具有重要意義，因此，本研究選其作為重點觀察指標。MP 感染后存在Th1/Th2 比例的失衡，但目前仍未完全明確具體哪種細胞因子反應占更大的優勢。有研究[9-10]顯示，Th2細胞在MP致病過程中起主要作用，而Th1細胞則起到抵抗MP 感染和抑制炎癥反應的作用。在本研究中，2 組患兒治療后血清IL-4 水平較治療前降低（P＜0.05），IFN-γ 水平較治療前升高（P＜0.05），且與對照組比較，治療組治療后的IL-4 水平更低，IFN-γ 水平更高，差異均有統計學意義（P＜0.05），故提示急性MP 感染后機體促進IL-4 表達并抑制IFN-γ 表達，進而可以推測MPP患兒存在Th1受抑制、Th2占優勢的免疫失衡狀態。因IFN-γ等Th1因子分泌減少，拮抗Th2的功能下降，IL-4等細胞因子大量產生，導致Th2 介導的體液免疫亢進，從而引起MP 感染及肺外器官和系統的免疫損傷[11]。由此進一步提示，本研究用藥的療效機制可能在于通過平衡上述細胞因子的表達水平而起到調節免疫應答、抑制炎癥反應的作用。

阿奇霉素是目前治療MPP的首選用藥[5]，但因其耐藥性和不良反應導致部分患兒臨床療效不甚滿意。既往多數臨床研究[12-14]表明，中醫藥對本病的治療效果顯著，因中藥復方成分較為復雜，可通過多途徑、多靶點發揮藥效，這是單純西藥治療所無法比擬的。麻杏石甘湯出自《傷寒論》，方義在于辛涼宣肺、清熱化痰平喘，目前已較為廣泛地應用于MPP 痰熱閉肺證型中[15]。筆者所用麻杏石甘湯加減方就是由此經典方化裁而來，其中麻黃辛甘溫，宣肺氣而平喘、開腠理而解表散邪，石膏辛甘大寒，清泄肺胃之熱以生津、解肌透邪，兩藥一辛溫一辛寒，相輔相成，共為君藥；杏仁味苦，降肺氣之逆，黃芩清解肺熱，紫蘇子、萊菔子化痰理氣，法半夏燥濕化痰降逆，浙貝母清熱化痰散結，共為臣藥，甘草調和諸藥、益氣和中，為佐使藥；綜觀全方，寒涼、宣肺、降氣、化痰并用，共奏宣肺清熱、理氣化痰平喘之功效。現代藥理學研究也表明，麻杏石甘湯具有抗病毒、抗炎、止咳和調節免疫功能[16]，同時在中醫理論指導下，據其配伍原則，此方尤其注重機體整體的調節和免疫能力的改善，從而形成“正氣內存，邪不可干”的良好狀態[17]，這也正是現代醫學中正常機體免疫功能的表現。

本研究結果表明，與單純口服阿奇霉素治療的對照組比較，采用麻杏石甘湯加減聯合阿奇霉素口服的治療組能更有效地改善痰熱閉肺型MPP患兒的臨床癥狀和體征，并可通過抑制IL-4 表達和上調IFN-γ 表達，更好地調節痰熱閉肺型MPP患兒的Th1/Th2 失衡狀態，從而減輕MP 感染后引發的炎癥反應，使機體免疫功能維持動態平衡。但由于本研究樣本量偏少，且對免疫機制的研究局限于特異性免疫方面，故后期尚需大樣本的臨床研究加以證實，并借鑒現代免疫學和藥理學的研究理論及方法，進一步闡明該方對MPP 患兒特異性和非特異性免疫機制的積極影響。