DAC聯合CAG方案治療高危骨髓增生異常綜合征患者的臨床效果分析

祁妙華 趙孟霞 李坤

【摘要】 目的 探討使用地西他濱（DAC）聯合CAG（阿克拉霉素+阿糖胞苷+粒細胞集落刺激因子）方案治療高危骨髓增生異常綜合征（MDS）的臨床效果。方法 50例高危MDS患者， 按照隨機數字表法分為對照組和觀察組， 每組25例。對照組使用CAG方案治療， 觀察組在對照組基礎上聯合DAC治療。比較兩組臨床療效、不良反應（骨髓抑制、肝功能受損、呼吸系統反應、消化系統反應、泌尿系統反應）發生情況以及治療前后血常規指標（白細胞、血小板、血紅蛋白）。結果 觀察組治療總有效率96.00%高于對照組的76.00%， 差異具有統計學意義（P<0.05）。治療后， 兩組患者白細胞、血小板水平均高于治療前， 血紅蛋白水平低于治療前， 且觀察組患者白細胞（7.32±0.94）×109/L和血小板（395.17±60.38）×109/L均高于對照組的（6.71±0.72）×109/L、（275.18±53.76）×109/L， 血紅蛋白（65.47±6.52）g/L低于對照組的（77.21±7.63）g/L， 差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組患者骨髓抑制、肝功能受損、呼吸系統反應、消化系統反應、泌尿系統反應發生率分別為28.00%、16.00%、40.00%、48.00%、16.00%， 與對照組的28.00%、20.00%、44.00%、56.00%、12.00%比較， 差異均無統計學意義（P>0.05）。結論 相較于單用CAG方案， DAC聯合CAG方案治療高危MDS能夠提高患者臨床效果， 優化血常規指標， 且不良反應發生情況較低， 值得在臨床中大力推廣運用。

【關鍵詞】 地西他濱;阿克拉霉素;阿糖胞苷;粒細胞集落刺激因子方案;高危骨髓增生異常綜合征

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.23.057

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes， MDS）屬異質性克隆性惡性血液腫瘤， 表現為血細胞減少， 病態造血， 骨髓造血功能降低， 極易發展為急性白血病[1]。MDS好發于中老年人， 患者多難以耐受常規化療， 聯合CAG化療方案雖能緩解患者骨髓異常增生， 但臨床治療效果較差。地西他濱是一種DNA甲基化轉移酶抑制劑， 有研究表明[2]， 以DAC為代表的甲基化轉移抑制劑能夠參與癌細胞的凋亡過程。因此， 本研究選擇50例高危MDS患者， 旨在探討DAC聯合CAG方案治療高危MDS的臨床效果以及安全性， 現將研究結果報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2016年5月～2018年1月本院收治的50例高危MDS患者， 按照隨機數字表法分為對照組和觀察組， 每組25例。對照組中男15例， 女10例;平均年齡（58.26±11.70）歲。觀察組中男14例， 女11例;平均年齡（58.35±12.14）歲。兩組一般資料比較， 差異均無統計學意義（P>0.05）， 具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準后開展， 所有患者均已簽署知情同意書。

1. 2 納入及排除標準 納入標準：①符合世界衛生組織（WHO）2008造血與淋巴組織腫瘤分類診斷標準[3];②經血細胞簇分化抗原檢測、骨髓細胞學檢查、骨髓病理檢查確診。排除標準：①有心、肝、腎等器官功能障礙或其他惡性腫瘤病史;②存在心理疾患或精神異常， 具有溝通障礙;③對所使用藥物過敏者。

1. 3 研究方法 對照組使用CAG方案治療， 皮下注射阿糖胞苷[上海醫藥（集團）有限公司華聯制藥廠， 國藥準字H31021685， 規格：50 mg]， 10 mg/m2， 每間隔12 h注射1次， 連續注射7 d（第3～9天）;靜脈注射阿柔比星（深圳萬樂藥業有限公司， 國藥準字H10910093， 規格：10 mg）， 10 mg/d， 注射1次/d， 連續注射4 d（第1～4天）;皮下注射粒細胞集落刺激因子[石藥集團百克（山東）生物制藥有限公司， 國藥準字S20050015， 規格：250 μg/支]， 200～400 μg/次， 注射1次/d， 當白細胞>5×109/L 時停止使用。

觀察組在對照組基礎上聯合DAC治療， DAC（江蘇豪森藥業集團有限公司， 國藥準字H20153045， 規格：10 mg）靜脈滴注， 10 mg/m2， 注射1次/d， 4 h/次， 連續滴注5 d（第1～5天）。

4周為1個療程， 兩組患者均連續治療2個療程。治療過程中應密切觀察患者征象， 發熱或感染時， 應采集患者體液和血液進行培養， 給予廣譜抗生素治療， 血紅蛋白<70 g/L或血小板計數<20×109 /L時均應給予相應支持治療。隨訪時間為1年， 期間記錄患者的生存情況。

1. 4 觀察指標及療效判定標準 比較兩組臨床療效、不良反應（骨髓抑制、肝功能受損、呼吸系統反應、消化系統反應、泌尿系統反應）發生情況以及治療前后血常規指標（白細胞、血小板、血紅蛋白）。療效判定標準：完全緩解：骨髓原始細胞≤5%， 外周血中性粒細胞計數≥10×109/L， 血小板計數≥100×109/L， 外周血細胞計數恢復正常;部分緩解：骨髓原始細胞≤5%， 但未達到完全緩解標準， 與治療前相比， 減少50%以上;未緩解：骨髓原始細胞、外周血指標及血細胞計數均無明顯改善或加重。總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數×100%。

1. 5 統計學方法 采用SPSS22.0統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗;計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2. 1 兩組臨床療效比較 治療后， 觀察組治療總有效率96.00%高于對照組的76.00%， 差異具有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組治療前后血常規指標比較 治療前， 兩組患者白細胞、血小板、血紅蛋白水平比較， 差異無統計學意義（P>0.05）。治療后， 兩組患者白細胞、血小板水平均高于治療前， 血紅蛋白水低于治療前， 且觀察組患者白細胞（7.32±0.94）×109/L和血小板（395.17±60.38）×109/L均高于對照組的（6.71±0.72）×109/L、（275.18±53.76）×109/L， 血紅蛋白（65.47±6.52）g/L低于對照組的（77.21±7.63）g/L， 差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2. 3 兩組不良反應發生情況比較 治療后， 觀察組患者骨髓抑制、肝功能受損、呼吸系統反應、消化系統反應、泌尿系統反應發生率分別為28.00%、16.00%、40.00%、48.00%、16.00%， 與對照組的28.00%、20.00%、44.00%、56.00%、12.00%比較， 差異均無統計學意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

MDS是一種惡性克隆性血液疾病， 高危MDS多見于中老齡人， 患者常伴有多種基礎性疾病， 自身免疫力較差， 不能耐受化療， 治療效果較差。常規化療方案可容易造成老年患者骨髓抑制等不良反應， 且臨床常用的CAG方案不能有效提升高危染色體核型的預后效果， 在確保療效的基礎上找出一種高效低毒的治療方案， 將不良反應降到較低水平， 提高患者的耐受性和生存率具有重要意義。

CAG方案能有效治療中低危型MDS患者， 阿糖胞苷能夠殺傷白血病前體細胞， 克拉霉素能夠抑制細胞DNA的合成， 重組人粒細胞生長因子能夠讓白血病前體細胞G0期進入細胞周期， 促使蛋白質生成， 降低腫瘤基因表達， 提高患者對于化療藥物的耐受程度。研究表明[4]， MDS的發病機制與DNA異常甲基化所致抑癌基因沉默表達密不可分， DAC 能夠顯著降低腫瘤活性， 作為一種去甲基化藥物， DAC能夠通過抑制機體內DNA甲基轉移酶使抑癌基因恢復正常的去甲基水平， 從而誘導腫瘤細胞分化。

DNA甲基化是MDS病情發病機制的主要原因之一， 患者的臨床緩解情況能夠說明患者的臨床治療效果[5]。本組結果顯示， 治療后， 觀察組治療總有效率96.00%高于對照組的76.00%， 差異具有統計學意義（P<0.05）。表明DAC聯合CAG方案能提高高危 MDS 的治療狀況， 這可能與DAC降低DNA甲基轉移酶蛋白表達， 進而DNA去甲基化重新引起DNA構象、DNA穩定性、染色質結構及DNA與蛋白質相互作用方式改變， 從而改變基因遺傳， 控制癌基因表達有關。

患者治療前后白細胞計數、血紅蛋白水平、血小板的變化能夠反應患者造血功能的恢復情況， 本研究中， 治療后， 兩組患者白細胞、血小板水平均高于治療前， 血紅蛋白水平低于治療前， 且觀察組患者白細胞和血小板水平均高于對照組， 血紅蛋白水平低于對照組， 差異有統計學意義（P<0.05）。這表明兩種治療方法均能改善患者血常規的主要指標， 但觀察組的改善情況更優。能是因為DAC與CAG方案聯合治療， 激活沉默的抑癌基因， 緩解MDS向白血病轉變， 進而改善患者預后狀況。

觀察組患者骨髓抑制、肝功能受損、呼吸系統反應、消化系統反應、泌尿系統反應發生率與對照組比較， 差異均無統計學意義（P>0.05）。這表明兩組治療方案均有較低的不良反應發生率[6]。

綜上所述， DAC聯合CAG方案治療高危MDS， 能夠有效提高患者臨床療效， 優化血常規的主要指標水平， 不良反應發生情況較低， 值得在臨床中大力推廣運用。

參考文獻

[1] 吳亞妹， 曹永彬， 李曉紅， 等. 小劑量地西他濱序貫減量CAG方案治療中高危骨髓增生異常綜合征療效觀察. 解放軍醫學院學報， 2017， 38（6）：505-508.

[2] 張小艷. 地西他濱（減低劑量）、CAG方案聯合使用對中高危骨髓增生異常綜合征及難治性白血病的療效觀察. 臨床醫藥文獻電子雜志， 2018， 5（79）：163， 169.

[3] 胡蕊. 2008年WHO骨髓增生異常綜合征診斷標準在實驗室診斷中的應用. 中華醫學會、中華醫學會檢驗分會. 中華醫學會第七次全國中青年檢驗醫學學術會議論文匯編. 中華醫學會、中華醫學會檢驗分會：中華醫學會， 2012：296-297.

[4] 車綏艷， 蔣文慧. 地西他濱在惡性血液腫瘤治療中的應用. 智慧健康， 2019， 5（6）：76-77.

[5] 趙曉燕， 吳海兵. CAG方案或聯合地西他濱治療骨髓增生異常綜合征的療效分析. 浙江創傷外科， 2019， 24（3）：468-469.

[6] 鄭琳， 陳果. 地西他濱單藥或聯合CAG方案治療高危骨髓增生異常綜合征的療效及安全性分析. 實用醫院臨床雜志， 2018， 15（6）：87-90.

[收稿日期：2020-04-23]