4例全面發育遲緩伴特征性腦電圖異常患兒的臨床分析

萬瑞平　吳本澤　劉志剛　董詩偉　黃小霏

[摘要]目的 分析全面發育遲緩伴特征性腦電圖異常患兒的臨床特點和病因。方法 對2018年1月～2019年9月在南方醫科大學附屬佛山婦幼保健院兒童康復科就診并經視頻腦電圖檢查發現特征性腦電圖異常的4例發育遲緩/智力障礙患兒的臨床特點進行回顧性分析，總結分析Gesell發育診斷量表、遺傳學檢查等輔助檢查結果。結果 患兒首診年齡為6～21個月，出生史、家族史均無明確異常。所有患兒均以“發育落后”為首診原因，Gesell發育診斷量表評估可見各個能區均存在不同程度的發育遲緩。3例皮膚色素減退，2例存在經常發笑、活動過度，均未見癲癇或熱性驚厥。所有患兒腦電圖均存在特征性表現，其中3例主要表現為前頭部為著的節律性高-極高波幅δ波陣發或連續發放，伴后頭部節律性棘慢波發放;1例主要表現為廣泛性高波幅4～6 Hz θ活動。甲基化特異性多重連接依賴探針擴增檢測結果發現3例為15q11-13母源片段缺失，1例存在15q11-13父源單親二倍體，最后診斷為Angelman綜合征。結論 Angelman綜合征患兒早期臨床表現缺乏特異性或容易被忽略，對于不明原因的發育遲緩/智力障礙患兒，即使沒有抽搐表現，仍建議常規進行腦電圖檢查。Angelman綜合征患兒腦電圖有一定的特征性，可為早期診斷提供線索，指導進一步遺傳學檢查以明確診斷。

[關鍵詞]全面發育遲緩;智力障礙;特征性腦電圖;Angelman綜合征

[中圖分類號] R729? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）6（c）-0009-04

Clinical analysis of 4 cases of children with global developmental delay and characteristic electroencephalogram pattern

WAN Rui-ping1? ?WU Ben-ze2? ?LIU Zhi-gang2? ?DONG Shi-wei2? ?HUANG Xiao-fei1

1. Department of Children Rehabilitation， Foshan Maternity and Child Healthcare Hospital Affiliated to Southern Medical University， Guangdong Province， Foshan? ?528000， China; 2. Department of Pediatric， Foshan Maternity and Child Healthcare Hospital Affiliated to Nanfang Medical University， Guangdong Province， Foshan? ?528000， China

[Abstract] Objective To analyze the clinical characteristics and etiology of children with comprehensive developmental delay and characteristic EEG abnormalities. Methods From January 2018 to September 2019， 4 cases of children with developmental retardation/mental disability were diagnosed by video EEG examination in the Department of Pediatric Rehabilitation， Foshan Maternal and Child Health Hospital Affiliated to Southern Medical University. The characteristics were retrospectively analyzed， and the results of auxiliary examinations such as Gesell Development Diagnostic Scale and genetic examination were summarized and analyzed. Results The children′s age at the first diagnosis was 6-21 months， and there were no definite abnormalities in the birth history and family history. All children were diagnosed with "developmental backwardness" as the first reason. Gesell′s Developmental Diagnostic Scale showed that there were various degrees of developmental delay in each energy zone. Three children had hypopigmentation of the skin， and 2 cases had frequent laughter and hyperactivity， and neither had epilepsy or febrile seizures. All children′s electroencephalograms had characteristic manifestations. Among them， 3 cases mainly showed that the front head was markedly rhythmic high-very high amplitude delta wave burst or continuous distribution， with posterior head rhythmic spike slow wave distribution. One case mainly exhibited extensive high-amplitude 4-6 Hz θ activity. Methylation-specific multiple ligation-dependent probe amplification detection results showed that 3 children had 15q11-13 maternal fragments missing， 1 patient had 15q11-13 paternal diploid， and finally diagnosed Angelman syndrome. Conclusion The early clinical manifestations of children with Angelman syndrome lack specificity or are easily overlooked. For children with unexplained stunting/mental disability， even if there is no convulsions， routine EEG examination is recommended. The EEG of children with Angelman syndrome has certain characteristics， which can provide clues for early diagnosis and guide further genetic examination to confirm the diagnosis.

[Key words] Global developmental delay; Intellectual disability; Characteristic electroencephalogram pattern; Angelman syndrome

全面發育遲緩（global developmental delay，GDD）是指5歲以下處于發育早期的兒童，存在運動、語言、認知、社交、日常生活能力等2個及以上能區的發育落后[1-2]。GDD患兒5歲以后通常會發展成為智力障礙（intellectual disability，ID），故臨床上一般統稱為GDD/ID[3-4]。由于GDD/ID存在多種多樣的病因，大多數患兒在腦電圖（electroencephalogram，EEG）上并沒有特異性的表現[5]。Angelman綜合征（Angelman syndrome，AS）是以15q11-13染色體區域基因異常引起的遺傳性神經發育障礙性疾病。AS患兒均存在發育落后，早期以運動、語言發育遲緩就診，臨床表現缺乏特異性，導致診斷有一定的困難[6-7]。既往研究表明，AS患兒具有相對特征性的EEG異常，可為早期診斷AS提供線索[8-10]。然而，目前仍有不少醫技人員缺乏對這種特征性EEG的重視。本研究通過分析4例伴有特征性EEG異常的GDD/ID患兒的臨床診療過程，希望促進對該方面的認識，從而幫助GDD/ID患兒的病因診斷。

1資料與方法

1.1一般資料

以2018年1月～2019年9月在南方醫科大學附屬佛山婦幼保健院兒童康復科就診，并進行視頻EEG檢查發現特征性EEG異常的4例GDD/ID患兒為研究對象。特征性EEG異常包括：①δ圖形：前頭部為著的節律性高-極高波幅（200～500 μV）2～3 Hz δ活動或三相δ波;②θ圖形：持續高波幅（≤200 μV）廣泛性或后頭部4～6 Hz θ活動;③后頭部棘慢波圖形：后頭部節律性棘慢波混合高波幅（>200 μV）3～4 Hz慢波活動[9]。所有患兒最后均經遺傳學檢查確診為AS。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集? 詳細收集患兒的臨床資料，包括母孕史、出生史、生長發育史、既住史、家族史等病史，頭圍、皮膚和毛發、面容特征、神經系統查體等體征，生化檢查、血尿遺傳代謝篩查、頭顱影像學、Gesell發育診斷量表評估等檢查結果。Gesell發育診斷量表評分標準如下：75～84分為邊緣水平，55～74分為輕度低下，40～54分為中度低下，25～39分為重度低下，<25分為極重度低下。

1.2.2視頻EEG檢查? 采用32導聯視頻EEG監測，記錄包括清醒和入睡的至少一個完整睡眠周期。結果由兒童神經專科醫師及電生理技師共同判讀。

1.2.3遺傳學檢查? 經患兒家長簽字同意，抽取患兒外周靜脈血提取DNA。采用甲基化特異性多重連接依賴探針擴增（methylation-specific multiplex ligation-dependent probe amplification，MS-MLPA）技術檢測染色體15q11-13區域變異。采用二代測序技術檢測基因全外顯子變異。

2結果

2.1臨床資料分析

4例患兒均為女孩，首次就診年齡為6～21個月。所有患兒的出生史、家族史病史均無明確異常，無發育遲緩、抽搐家族史。1例出生后第2天因新生兒高膽紅素血癥住院3 d，1例母親懷孕早期有帶狀皰疹病毒感染。所有患兒均以“發育落后”為首診原因，Gesell發育診斷量表評估可見患兒各個能區均存在不同程度的發育遲緩。3例皮膚和毛皮顏色較淺，2例存在經常發笑行為，2例存在活動過度表現，1例便秘，1例睡眠差和進食少。首診時所有患兒均未見癲癇或熱性驚厥（表1）。

2.2視頻EEG檢查結果分析

所有患兒EEG均見特征性表現，其中3例EEG主要表現為前頭部為著的節律性高-極高波幅δ波陣發或連續發放，伴后頭部節律性棘慢波發放;1例主要表現為廣泛性高波幅4～6 Hz θ活動。頭顱MRI方面，可見腦外間隙增寬或白質髓鞘化延遲/未完善等非特異性表現。血尿遺傳代謝篩查均未見異常（表2）。

2.3遺傳學檢查結果分析

4例患兒均行MS-MLPA檢測，結果發現3例患兒存在15q11-13母源片段缺失，1例患兒存在15q11-13父源單親二倍體。1例患兒在MS-MLPA檢測之前曾行二代測序技術檢測基因全外顯子，結果未檢測到致病性變異（表2）。

2.4隨訪結果

隨訪時間為6個月～2年，隨訪結束時，所有患兒均存在明顯的認知障礙，尚未有語言表達。2例患兒出現抽搐發作，其中1例為19個月開始出現發熱驚厥，23個月出現無熱驚厥，表現為強直-陣攣發作，服用丙戊酸鈉（德巴金口服液，賽諾菲，國藥準字H20041435）之后可控制發作;另外1例24個月開始出現肌陣攣樣發作，但家長未帶患兒就診。

3討論

GDD/ID是兒童時期最常見的神經發育障礙疾病之一，患病率約為3%[1-2]，嚴重影響患兒的身心健康和生活質量。該病病因復雜，既有外在的環境因素，也有內在的遺傳因素。據報道目前仍有50%以上GDD/ID患兒的病因不明，而遺傳因素在該部分患兒的發病中起著重要作用[11-12]。AS是由于母源染色體15q11-13上編碼泛素蛋白連接酶E3A（UBE3A）基因缺失或表達異常引起的遺傳性GDD/ID。國外報道新生兒AS發病率約為1∶50 000～1∶25 000[13-14]，我國尚無相關流行病學調查報告。

Williams等[8]在2006年修訂了AS的診斷標準，指出100%患兒可出現嚴重的發育遲緩、運動或平衡障礙（共濟失調、肢體震顫）、特殊行為（不合場合的大笑或微笑、易興奮、拍手、多動）以及語言障礙;超過80%患兒在2歲時出現獲得性小頭，3歲前出現癲癇發作，2歲前出現特征性的異常EEG;20%～80%患兒可出現吐舌、吸吮或吞咽障礙、嬰兒期喂養困難、頻繁流涎、過度咀嚼動作、皮膚色素減退、下肢過度活動、睡眠障礙、脊柱側凸、便秘等相關表現。楊志仙等[9]認為，上述標準為AS提供了概括性的臨床診斷依據，但由于AS為罕見疾病，臨床癥狀多樣，即便專科醫生也常常會因忽略本病的癥狀和體征而造成漏診。而且AS患兒各種陽性體征的發生率在≤2歲年齡組明顯低于>2歲組[15]。馬秀偉等[10]研究顯示，AS患兒在嬰兒期內最主要的表現是發育遲緩，只有50%存在癲癇發作、與環境不相適應的愛笑，未發現明顯共濟失調。本文4例患兒首診年齡<2歲，就診時均存在發育遲緩，3例患兒皮膚色素減退，2例存在經常發笑、活動過度，均未見癲癇或熱性驚厥。由上可見，AS患兒早期臨床表現缺乏特異性或容易被忽略，年齡越小越不容易被診斷。

AS患兒具有較為特征性的EEG，包括了前頭部為著的高-極高波幅2～3 Hz δ活動、廣泛性或后頭部高波幅4～6 Hz θ活動、后頭部棘慢波混合高波幅3～4 Hz慢波活動[9，16]。這些特征性的EEG改變，對臨床早期診斷工作提供了很大幫助。既往研究表明，AS患兒EEG改變出現較早，通常出現在2歲之前，早于臨床表現出現，而且與臨床癲癇發作無明顯相關性，可為早期診斷AS提供線索[17]。國內多個學者在研究中指出，多數AS病例的早期診斷得益于EEG特征性異常的提示[9-10]。本研究中4例患兒也是在EEG檢查發現特征性EEG異常，然后進行遺傳學檢查確診AS。因此，對于不明原因的GDD/ID患兒，特別是中重度障礙患兒，即使沒有抽搐表現，仍建議常規進行EEG檢查以幫助提示病因診斷。但需要注意的是，AS患兒EEG的特征性并不等同于特異性，上述3種EEG圖形也可見于其他GDD/ID或癲癇的患兒，需要結合其他臨床特點進行鑒別。此外，有少部分AS患兒并不是一開始就出現特征性EEG改變，需要進行多次檢測，即使EEG陰性也不能排除AS診斷，必須綜合分析病情特點，必要時行遺傳學檢查。

AS可由4種不同方式的基因異常所致，其中母源15q11-13缺失約占70%、父源單親二倍體占2%～7%、印記中心缺陷占3%～5%、UBE3A基因突變約占10%[6，18]。遺傳學檢查是確診AS的主要方法，MS-MLPA、甲基化PCR是目前最為常用的檢測方法，可以檢出70%～80%的AS患者。對于上述2種方法檢測陰性，但臨床高度懷疑AS者，應進一步行基因測序以明確是否存在UBE3A基因點突變或小片段缺失。本文4例患兒均行MS-MLPA檢測，3例為15q11-13母源片段缺失，1例為15q11-13父源單親二倍體。值得提出的是，1例在MS-MLPA檢測之前曾行二代測序，結果未檢測到致病性變異。鑒于目前多數基因公司的二代測序難以準確檢測大片段缺失，而該變異類型為AS主要致病變異，二代測序可能導致漏篩。因此，臨床上應先綜合分析患兒臨床表現和EEG特征等指標，再選擇適合的遺傳檢查方法以提高檢測陽性率。

綜上所述，AS患兒早期臨床表現缺乏特異性或容易被忽略，對于不明原因的GDD/ID患兒，即使沒有抽搐表現，仍建議進行常規EEG檢查。AS患兒EEG有一定的特征性，可為早期診斷提供線索，指導進一步遺傳學檢查以明確診斷。

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（收稿日期：2019-12-31? 本文編輯：劉振宇）

[基金項目]廣東省佛山市科技局醫學類科技攻關項目（2017 AB002 981）

[作者簡介]萬瑞平（1982-），女，廣東佛山人，醫學博士，主治醫師，主要從事兒童神經康復、兒童神經遺傳性疾病研究

通訊作者：劉志剛，主任醫師