過敏性鼻炎治療藥物的現(xiàn)狀與展望

程攀峰　張善華　邱曉華　侯嶸　朱崇梅　程汝濱

[摘要]過敏性鼻炎（AR）是由IgE介導的呼吸系統(tǒng)慢性疾病，也是常見的全球性呼吸系統(tǒng)多發(fā)疾病。具有發(fā)病率高、復發(fā)率高和難以根治的特點，對患者生活質量造成嚴重影響，因此尋找有效的抗AR藥物成為醫(yī)學研究熱點。隨著對AR發(fā)病機制的不斷深入研究，以抗組胺藥物和激素藥物為代表的西藥治療、以抗IgE單克隆抗體為代表的靶向藥物、以淋巴管內免疫治療和表皮免疫治療為代表的免疫療法不斷涌現(xiàn)，極大緩解改善了AR患者的癥狀。此外，中醫(yī)藥作為代替和補充方法，在AR治療中也顯示了良好的應用前景。本文綜述了AR的藥物治療現(xiàn)狀，梳理了現(xiàn)有治療藥物的不足，對未來治療有可能突破的方向進行了展望，以期為后續(xù)的藥物開發(fā)提供新的思路和借鑒。

[關鍵詞]過敏性鼻炎;藥物治療;中醫(yī)藥療法;綜述

[中圖分類號] R765.21? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）6（c）-0021-04

Current status and prospect of pharmacotherapy for allergic rhinitis

CHENG Pan-feng1? ?ZHANG Shan-hua2? ?QIU Xiao-hua1? ?HOU Rong1? ?ZHU Chong-mei1? ?CHENG Ru-bin1▲

1. College of Pharmaceutical Science， Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou? ?310053， China; 2. Institute of Chinese Herbal Medicine of Suichang County in Lishui City， Zhejiang Province， Suichang? ?323300， China

[Abstract] Allergic rhinitis （AR） is a chronic respiratory disease mediated by IgE， and it is also a common global respiratory multiple disease. It has the characteristics of high incidence， high recurrence rate and difficult to cure， which has a serious impact on the quality of life of patients， so the search for effective anti-AR drugs has become the focus of medical research. With the in-depth study of the pathogenesis of AR， Western medicine therapy represented by antihistamines and hormone drugs， targeted drugs represented by anti-IgE monoclonal antibody， and immunotherapy represented by lymphatic immunotherapy and epidermal immunotherapy continue to emerge， and some drugs have achieved gratifying results. In addition， traditional Chinese medicine， as a substitute and supplement， has shown a good application prospect in the treatment of AR. This paper summarizes the current situation of drug treatment of AR， combs the shortcomings of existing therapeutic drugs， and looks forward to the possible breakthrough direction of treatment in the future， in order to provide new ideas and reference for follow-up drug development.

[Key words] Allergic rhinitis; Pharmacotherapy; Traditional Chinese medicine therapy; Review

過敏性鼻炎（AR）是全世界最常見的變態(tài)反應性疾病[1]。隨著社會工業(yè)化的發(fā)展及生活方式的轉變，空氣污染、粉塵不斷增多，AR的發(fā)病率呈升高趨勢[2]。AR的有效治療方法包括過敏原免疫治療，H1抗組胺藥，糖皮質激素等[3]。但由于與AR藥物相關的不良反應產生，AR患者需要尋找新的藥物來進行治療。近年來涌現(xiàn)的靶向藥物、免疫療法和傳統(tǒng)的中醫(yī)藥取得了令人欣喜的效果，治療模式也從單一治療手段發(fā)展到綜合性多學科治療。本文就國內外AR治療藥物和相關的基礎與臨床研究進行了綜述，總結了新出現(xiàn)的AR治療藥物，對AR藥物的后續(xù)開發(fā)進行了展望，為后期AR治療方案的制定優(yōu)化奠定基礎。

1抗組胺類藥物

組胺是一種炎性介質，在AR的發(fā)病過程中發(fā)揮了重要功能，其可以刺激鼻黏膜的感覺神經末梢和血管，興奮副交感神經，導致鼻癢、噴嚏等癥狀[4]。因此，抗組胺藥是治療AR的關鍵藥物。抗組胺藥在臨床上的使用目前停留在第二代H1抗組胺藥上，并以聯(lián)合治療為主。

第二代抗組胺H1受體藥物對H1受體有更好的特異選擇性，是AR治療的一線藥物。但在僅僅使用了抗組胺藥的患者中，患者通常要加用另一種藥物。因此，抗組胺H1受體藥與其他藥物的聯(lián)合治療在AR治療中發(fā)揮著重要作用。李麗莎等[5]研究表明，鼻噴糖皮質激素和口服抗組胺藥的聯(lián)合療法優(yōu)于口服抗組胺藥，表明該聯(lián)合治療有明顯療效。Seresirikachorn等[6]發(fā)現(xiàn)，抗組胺藥與白三烯受體拮抗劑聯(lián)合使用，在改善鼻部癥狀上提供了額外的有益效果，提示聯(lián)合用藥在治療AR上有明顯優(yōu)勢。

綜上所述，抗組胺藥的聯(lián)合治療比單獨治療效果更佳。因此，尋找更多的H1抗組胺藥與其他藥物的聯(lián)合療法是AR抗組胺類藥物研究的重要方向。

2激素類藥物

鼻用糖皮質激素噴霧劑也是治療AR的常用藥物，但由于其存在吸收性不好、水溶性差等問題，過鼻腔黏液時鼻纖毛能將藥物從鼻腔中快速消除，導致作用延遲，因此需要開發(fā)一種能夠避免被快速清除并獲得較長鼻腔停留時間的制劑。一項研究將應用增粘策略，把液體噴霧劑變成凝膠，延長藥物與鼻黏膜的接觸時間，增加藥物釋放，研究將比較莫米松鼻用凝膠和莫米松鼻噴劑治療成人AR的效果，目前試驗仍在進行中[7]。此外，由于布地奈德可溶性差，限制了難溶性藥物的吸收，Pozzoli等[8]開發(fā)了一種布地奈德無定形固體分散體，以便改善通過鼻道的溶解和吸收，為開發(fā)用于鼻腔給藥的難溶性藥物制劑提供了機會。

糖皮質激素與抗組胺藥聯(lián)合使用效果顯著，因此糖皮質激素的聯(lián)合治療有較好的前景。劉英等[9]將AR患者隨機分為布地奈德組、布地奈德聯(lián)合抗H1組胺藥組和布地奈德聯(lián)合白三烯拮抗劑組，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組的鼻部癥狀評分均低于單獨治療組，提示糖皮質激素的聯(lián)合治療有較好的療效。黃慧貞[10]發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用氯雷他定與糖皮質激素的療效明顯優(yōu)于單獨使用氯雷他定，能夠有效減輕患兒的臨床癥狀，不良反應率也更低。

3靶向治療

機體吸入變應原可產生特異性IgE，當機體再次接觸相同變應原時，肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面的IgE蛋白能與變應原結合，導致炎性介質釋放，因此以IgE為靶點的藥物開發(fā)成為了治療AR的重要策略之一[11]。奧馬珠單抗是一種抗IgE單克隆抗體，能選擇性與IgE結合，抑制過敏原與IgE結合，從而治療AR。但由于成本或劑量限制，奧馬珠單抗不太可能廣泛用于AR的治療[12]。Chu等[13]證明，人源化單克隆抗IgE抗體XmAb7195能通過螯合IgE和FcγRIIb介導的抑制機制發(fā)揮作用，抑制分泌IgE的漿細胞的形成，并降低IgE的水平。相對于奧馬珠單抗，XmAb7195降低了人類總IgE水平多達40倍，提示其可作為潛在的藥物。

免疫球蛋白IgE的高親和力Fc受體（FcεRI）與多價抗原的交聯(lián)有關。FcεRI交聯(lián)后，會活化肥大細胞和嗜堿性粒細胞，釋放炎性介質，因此，F(xiàn)cεRI已成為可行的靶點，用于開發(fā)抑制肥大細胞和嗜堿性粒細胞活化的生物制劑[14]。o-VA通過阻斷FcεRI信號通路來抑制肥大細胞介導的過敏性炎癥反應，并抑制促炎細胞因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白介素-4（IL-4）的表達[15]。Eggel等[16]在體外研究中，發(fā)現(xiàn)DARPin30/85能阻斷IgE與FcεRI的結合，并抑制RBL2H3細胞的脫顆粒，其程度與奧馬珠單抗相似。

隨著生物學研究的深入，新的關鍵調控靶點和調控通路不斷被發(fā)現(xiàn)。PD-1/PD-L1通路的阻斷促進了AR患者CD19、CD25和Bregs的凋亡，提示程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白受體-1（PD-1/PD-L1）通路可能是AR的有效靶標[17]。Zhu等[18]證明，AR患者鼻刷標本中存在高水平的HMGB1和TLR4mRNA表達，與IL-4、IL-5、IL-13或IL-17A成正相關，與IL-10成負相關，表明HMGB1/TLR4信號通路可能是AR的靶點。靶向藥物仍有潛力可以發(fā)掘，明確驅動AR發(fā)生發(fā)展的關鍵信號通路，篩選獲得針對特定生物標志物的靶向抑制劑將是AR藥物開發(fā)的方向和關鍵。

4免疫治療

傳統(tǒng)的免疫治療包括舌下免疫治療和皮下免疫治療。然而，只有不到5%的過敏患者接受免疫治療，因為傳統(tǒng)的免疫療法持續(xù)時間長，并且存在過敏副作用的風險，需要尋找更有效的免疫療法。

免疫調節(jié)劑環(huán)孢素是一種免疫抑制分子，其通過抑制Th細胞中的鈣調神經磷酸酶來減少炎癥細胞因子的合成。Weinstein等[19]發(fā)現(xiàn)，應用了鼻腔糖皮質激素和環(huán)孢素的AR小鼠均獲得明顯的鼻部癥狀減輕。其中，鼻腔糖皮質激素能抑制Th2細胞因子，而對Th1無效;環(huán)孢素在兩條途徑上都有效，這為激素耐藥或反應性差的患者提供了新的治療策略。

淋巴管內治療（ILIT）能將變應原直接注射到淋巴結，是免疫治療的一種新的給藥途徑，它可能會加強變應原的呈遞和隨后產生的局部T和B細胞反應[20]。Hylander等[21]證實，ILIT能夠通過誘導變應原，使變應原和特異性IgG4的親和力增強，從而減少季節(jié)性過敏癥狀。

表皮免疫治療通過在皮膚上保留貼片來應用過敏原，已被提議作為潛在的給藥途徑。Senti等[22]將草花粉提取物涂抹在粘性撕裂皮膚上，實驗組的鼻部癥狀評分有48%的改善，顯著優(yōu)于對照組。Okubo等[23]發(fā)現(xiàn)，依美司汀貼劑組的總鼻癥狀評分顯著優(yōu)于口服左西替利嗪組，表明依美司汀貼劑可有效控制AR。

5中醫(yī)藥治療

AR屬于中醫(yī)中的“鼻鼽”“鼻嚏”“鼻噴”的范疇。《諸病源候論》中記載了AR的成因“鼻鼽者，鼻流清涕不止，由肺經受寒而成”。陽氣不足，容易受到寒邪的侵擾，而陽氣不足，與臟腑功能失調和個人稟賦體質虛弱密切相關。臟腑失調之責在于肺、脾、腎三臟虛損，但其本重在脾、腎，因“腎為先天之本，脾胃為后天之本”，所以本病當以補益脾腎為主。中醫(yī)認為治病必求于本，正氣足，則能夠抵抗邪氣。通過扶正固本，提高機體免疫力，防止復發(fā)，促進痊愈。臨床上常用解表藥和清熱藥來宣通鼻竅，解表散寒，清熱解毒，以治表證;補虛助陽藥來溫補腎陽，補益脾胃，以治里證。表里兼顧，標本兼治，以根治疾病。

升陽益腎湯兼顧了解表和補虛之功效。其中，細辛所具有的散寒祛風加之開竅行水功效特別顯著。麻黃、辛夷和鵝不食草能通鼻竅，發(fā)散風寒。熟地黃性微溫，能夠補腎助陽。肉桂具有引火歸元的作用。制附子回陽救逆、祛寒邪以及助陽補火的效果顯著。山萸肉能夠補肝益腎、清熱生津。在表能發(fā)汗散寒，在里能補腎助陽，表里兼治，因此升陽益腎湯對于肺腎陽虛型AR患者療效較佳[24]。而現(xiàn)代的臨床研究同樣證明了升陽補腎湯的功效。黃南等[25]試驗表明，觀察組經升陽益腎湯治療后，體內免疫球蛋白IgE、IgM、IgA及淋巴細胞的改善情況均優(yōu)于對照組。

單味中藥中柴胡和虎杖對AR有良好的臨床效果。柴胡是一味解表藥，有和解表里、疏肝升陽之功效。柴胡中的皂苷A降低了IgG、Th2和Th17細胞因子水平，并可顯著抑制NALF和NF-κBp65的表達，表明柴胡皂苷可用作AR的治療候選物[26]。虎杖是一味清熱藥，能夠清熱解毒、利濕退黃。Lv等[27]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能顯著降低患者血液中IgE、IL-4、TNF-α和嗜酸性粒細胞水平，患者鼻部癥狀明顯減輕。

6前景與展望

AR是一種常見的慢性疾病，發(fā)病率和復發(fā)率極高，需要新的治療方法來更好地控制該病。因此，臨床研究和新藥物治療方案的開發(fā)，靶向藥物和相關靶點，以及免疫療法中更有效的給藥途徑的相關研究正在進行中。此外，鼻用糖皮質激素的新劑型正在開發(fā)中，目的是改善它們在炎癥鼻黏膜上的遞送和療效。一些治療方案已經證明有比較好的臨床結果，以及一些腫瘤治療的相關靶點被證實對AR也有一定作用，如IgE和FcεRI。考慮到一些伴有哮喘相關疾病的AR患者，可能使用糖皮質激素過量，導致與糖皮質激素相關不良事件的發(fā)生。因此，能減少糖皮質激素用量的新藥在AR中也是一種新興的需求。隨著研究不斷深入，進一步開展抗組胺H1受體藥的聯(lián)合治療，抗IgE單克隆抗體以及相關靶向藥物的研究，減少糖皮質激素藥物的必需性，有助于增加治療AR藥物的選擇多樣性，提高不同情況AR患者的醫(yī)治可能性，改善患者預后。

中醫(yī)藥作為AR的替代和補充療法，可依據患者的全身特點進行相關的中藥治療，在綜合治療中具有獨特的作用。研究表明，柴胡皂苷、虎杖白藜蘆醇能調節(jié)鼻腔環(huán)境，減少炎性細胞的浸潤和炎癥介質的釋放，增強機體免疫力和抵御寒邪的能力，起到發(fā)散風寒、清熱解毒和補虛助陽的作用，為中醫(yī)藥在AR中的應用奠定了基礎。

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（收稿日期：2019-12-11? 本文編輯：任秀蘭）

[基金項目]浙江中醫(yī)藥大學學生發(fā)展性資助項目

[作者簡介]程攀峰（1999-），女，浙江溫嶺人，浙江中醫(yī)藥大學2017級中藥學專業(yè)在讀本科生

通訊作者：程汝濱，男，博士，副研究員，碩士研究生導師，主要從事中藥資源開發(fā)、分子鑒定、活性產物功能評價和臨床應用等方面工作