維生素B12在腫瘤、肥胖和糖尿病中的研究及診治進展

羅鳳勇　陳帥　周艷　楊豪俊　湯黎明

[摘要]近年來隨著對腫瘤、肥胖和糖尿病研究的深入，越來越多的藥物和人體內物質被發現在這些疾病發生和進展中發揮作用，而維生素B12正是其中熱點研究之一。流行病學調查和病例對照研究揭示了人體內維生素B12與腫瘤，肥胖和糖尿病的發生、發展存在著密不可分的聯系，腫瘤、肥胖和糖尿病的相關治療方式降低了患者體內維生素B12水平，而維生素B12的缺乏也會導致腫瘤、肥胖和糖尿病的發生和發展，維生素B12的缺乏引起了一系列疾病，其缺乏的檢測和治療也是當今關注的熱點之一，大量研究通過探索維生素B12的作用機制為其后續深入研究提供了線索。

[關鍵詞]維生素B12;腫瘤;肥胖;糖尿病

[中圖分類號] R730? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）6（c）-0030-05

Advances in the study， diagnosis and treatment of vitamin B12 in tumor， obesity and diabetes mellitus

LUO Feng-yong1? ?CHEN Shuai1? ?ZHOU Yan2? ?YANG Hao-jun2? ?TANG Li-ming2▲

1. School of Graduate， Dalian Medical University， Liaoning Province， Dalian? ?116044， China; 2. Gastrointestinal Disease Center， Changzhou Second People′s Hospital Affiliated to Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Changzhou? ?213000， China

[Abstract] In recent years， with the in-depth study of tumors， obesity and diabetes， more and more drugs and substances in the human body have been found to play a role in the occurrence and progression of these diseases， and vitamin B12 is one of the hot researches. Epidemiological investigations and case-control studies have revealed that vitamin B12 is inextricably linked to the occurrence and development of tumors， obesity and diabetes in the human body. The relevant treatment methods for tumors， obesity and diabetes can reduce the level of vitamin B12 in patients， while the deficiency of B12 can also lead to the occurrence and development of tumors， obesity and diabetes， and the deficiency of vitamin B12 has caused a series of diseases. A large number of studies have provided clues for the follow-up in-depth research by exploring the mechanism of action of vitamin B12.

[Key words] Vitamin B12; Tumor; Obesity; Diabetes mellitus

維生素B12是迄今為止人類發現最晚的一種B族維生素，又名氰鈷胺、鈷胺素、動物蛋白因子等。維生素B12與人類健康密不可分，其以輔酶形式參與多種代謝過程，促進甲基的形成和轉移，促進DNA和蛋白質的合成，參與某些化合物的異構化作用、維持巰基的還原狀態，維持神經組織的正常功能，以及促進細胞的成熟等，這些功能在脂肪酸、氨基酸和核酸代謝途徑中起著重要作用。缺乏維生素B12不僅會導致貧血，還會引起神經紊亂、心臟病、生育與出生缺陷以及癌癥等[1]。維生素B12缺乏的臨床主要表現在血液和神經系統，其中維生素B12在細胞復制和脂肪酸代謝中起關鍵作用[2]。本文就腫瘤、肥胖和糖尿病與維生素B12相互作用的關系以及維生素B12相關研究及診治進展展開綜述。

1維生素B12與腫瘤診治的相互關系

維生素B12作為人體內重要的輔酶，直接或間接參與了嘌呤和嘧啶的合成代謝途徑，參與了一碳循環，因此它們的代謝紊亂勢必會影響到核酸代謝的途徑，造成DNA的合成與修復障礙，從直接或間接參與了致癌的全過程[3]。

1.1胃癌根治術

胃癌是起源于胃黏膜上皮的一種惡性腫瘤，有起病隱匿、惡性度高、進展快、預后差的特點。胃癌發病率在所有惡性腫瘤排第四位，在世界范圍內，胃癌致死率在腫瘤中排第二位，僅次于肺癌[4-5]。其治療方式目前多采用手術與化療、放療、生物治療等多種方法相結合的綜合治療[6]。但胃癌根治術仍然是早中期胃癌治療最重要的方法，在胃癌根治術后眾多影響生活質量的營養代謝并發癥中，維生素B12缺乏是最常見并發癥之一，隨之繼發巨幼細胞性貧血、神經精神癥狀，嚴重時導致不可逆損害，危害生活質量[7]。維生素B12的攝入對所有活細胞生存至關重要，人體內不能自主合成，所以必須通過攝取外界飲食所獲得[8]。而導致維生素B12缺乏的最主要原因是內源性因子的缺乏，維生素B12需與內源性因子結合，在回腸被吸收，這種吸收幾乎完全依賴于內源性因子[9-10]，而胃癌根治術恰好切除了大部分或全部胃組織，導致內源性因子分泌不足，從而造成維生素B12吸收障礙。

1.2腫瘤發生風險

有學者在一項薈萃分析研究中發現，當維生素B12攝入量>7 μg/d時，與結腸癌發病風險成負相關，有可能是因為維生素B12是一碳代謝中必需的輔酶，通過促進DNA修復，降低結腸癌發生率，其中也可能與維生素B12的抗氧化、抗炎作用有關[11-12]。氧化應激是結腸癌的一種發病機制，Padmanabhan等[13]研究了葉酸和維生素B12對氧化偶氮甲烷（Azoxymethane，AOM，一種強效致癌物）誘導的小鼠結腸癌和氧化應激的拮抗作用，AOM可增加抗凋亡蛋白Bcl2和促凋亡蛋白Bax的黏膜水平，引起結腸細胞器的超微結構改變，補充維生素B12可降低氧化應激水平，從而改善AOM的細胞毒作用，在結腸癌體內實驗中，補充葉酸和維生素B12對抗致癌物誘導的氧化應激。隨著血清維生素B12濃度的降低，非賁門胃腺癌的風險增加[10]。

然而，Arendt等[14]在進行了一項基于人群的隊列研究，在這項對超過80 000例癌癥患者的研究表明，那些在診斷前血漿維生素B12水平升高的患者死亡率更高，癌癥的進展和侵襲性更強。有趣的是，有研究者發現，在部分食管癌、胃癌和肝癌患者中，血漿維生素B12水平升高，可能與癌細胞代謝增強，肝臟釋放大量維生素B12有關[15]。

1.3腫瘤診療

乳腺癌是女性最常診斷罹患的癌癥之一，也是導致女性死亡的最主要原因之一[5]，Collins[16]發現，維生素B12在惡性乳腺腫瘤中的攝取可通過臨床成像和生化增強，針對乳腺腫瘤中維生素B12代謝途徑的進一步研究是有必要的，并有可能成為新的靶點。Sah等[17]研究出了一種名為（99m）Tc-cobalamin的維生素B12衍生物，該衍生物可被血紅蛋白識別，從而在許多腫瘤細胞中顯著表達，如支氣管腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、乳腺癌和結腸癌等。因此，可以通過維生素B12衍生物途徑對腫瘤進行進一步定位及靶向治療，從而為腫瘤的可視化治療提供了新的途徑。

另一方面，在盡量減少副作用的同時，提高藥物的抗腫瘤作用具有重要意義。近年來，基于納米技術的有效藥物釋放系統（DDSs）被認為是克服這些問題的有效策略，這種納米顆粒具有很高的載藥能力，并且由于增強了滲透性和滯留性，能夠有效地進入癌癥部位，絲膠納米被認為是選擇性腫瘤靶向膠束的首選納米載體材料，絲膠膠束缺乏與癌細胞選擇性結合的能力，而惡性腫瘤組織，需要較多的維生素B12，其相關受體（transcobalamin Ⅱ受體，CD320）在許多癌細胞中過表達，因此，維生素B12是一個非常合適的體內腫瘤診斷和治療的介質，將維生素B12偶聯到納米顆粒表面是實現安全性和提高效率的一種實用方法，包括在成像和治療應用方面，因此，特定的維生素B12腫瘤靶向絲膠蛋白納米顆粒有望成為非常有價值的癌癥治療藥物[18]。

一氧化氮（NO）是一種潛在的抗腫瘤治療的候選藥物，其可以引起壞死和凋亡，Clardy等[8]研究證明，與正常細胞相比，NO與維生素B12結合可產生更強的抗惡性細胞作用。亞硝基鈷胺素（NO-B12）是一種維生素B12衍生物，NO為b軸配體，一旦結合物進入細胞，NO與維生素B12分離，抑制細胞代謝，直接破壞DNA，導致細胞凋亡。在22個人類腫瘤細胞系和2個非腫瘤細胞系中測定了該結合物的抗增殖作用，結果表明，腫瘤細胞系對偶聯物的敏感性高于正常細胞系，該衍生物可通過激活體外凋亡通路來抑制腫瘤的體內外生長。

此外，維生素B12幾乎從發現之日起就被用于疼痛治療。隨著阿片類藥物的流行，需要對疼痛進行更安全的治療，動物實驗支持維生素B12的多種有益作用，包括促進神經再生和抑制環氧合酶和其他疼痛信號通路。此動物研究還表明，維生素B12與其他止痛藥（包括非甾體抗炎藥和阿片類藥物）聯合使用具有協同作用，臨床試驗為維生素B12治療腰痛和神經痛的有效性提供了證據[19]。隨著阿片類藥物的流行，目前比以往任何時候都更需要替代和補充的方法來緩解疼痛，以幫助減少阿片類藥物的使用和依賴。目前，維生素B12已被用于治療慢性疼痛，包括糖尿病神經病、帶狀皰疹后神經痛、下腰痛和口腔潰瘍，所有這些都有顯著的效果，因此，維生素B12有望成為治療癌痛藥物的協同藥物。

2維生素B12與肥胖診療的相互關系

肥胖是目前全球最大的健康問題之一[20]。在最近的研究中發現，與健康人相比，肥胖患者普遍缺乏B族維生素，特別是維生素B12，其中，血漿維生素B12水平與體重指數（BMI）成負相關[21]。維生素B12缺乏可能與幽門螺桿菌感染有關，肥胖患者中幽門螺桿菌感染頻率和消化不良癥狀較健康人增加，肥胖患者傾向于間歇使用質子泵受體阻滯劑或H2受體拮抗劑來緩解消化不良癥狀，間歇性使用以上藥物也會導致肥胖者維生素B12缺乏[22]。

2.1減重手術

對于肥胖，減重手術被認為是目前唯一長期有效的治療方法，不僅可以達到令人滿意的減肥效果，而且可以改善與肥胖有關的代謝疾病，包括2型糖尿病、高血壓、高脂血癥和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征。盡管取得了良好的結果，但減重手術后仍可能存在風險，如術后會減少一些食物的吸收[23]。Roux-en-Y胃旁路手術（RYGB）和袖狀胃切除術（SG）是目前最常見的兩種減肥手術[20，24]。術后影響了正常的消化道結構，改變了胃排空速度，此外，SG可以消除胃的大彎和胃底，從而降低胃酸和內源性因子的水平，從而影響某些營養素（如葉酸、維生素B12和鐵）的吸收。維生素B12水平在1年后顯著下降，通常情況下，維生素B12缺乏伴隨著葉酸水平的降低，造成巨幼細胞性貧血的風險，還會增加癌癥和心血管疾病發病率，甚至增加神經管缺陷兒童的出生率[24]。

2.2脂質代謝

維生素B12和葉酸是合成DNA、蛋白質和脂質所必需的微量營養素，在一系列細胞反應中被統稱為一碳代謝，其中一個步驟是將同型半胱氨酸轉化為甲基供體-蛋氨酸，而維生素B12和葉酸是其必要的輔助因子，在線粒體中，甲基丙二酰輔酶A向琥珀酰輔酶A轉化需要維生素B12作為輔酶，在缺乏維生素B12的情況下，甲基丙二酰輔酶A的積累會抑制脂肪酸氧化，從而促進脂肪生成，造成脂肪積累。在細胞水平上，低維生素B12可能通過調節脂質代謝、細胞炎癥和引起膽固醇生物合成途徑的低甲基化，從而導致脂肪細胞功能障礙以及肥胖相關并發癥[25]。

3維生素B12與糖尿病診療的相互關系

糖尿病是一種慢性代謝性疾病，伴有多種全身血管并發癥，是世界范圍內發病率和死亡率增高的主要原因之一[26]，有研究表明，維生素B12可改善患者胰島素抵抗癥狀[25]。而減重手術正在成為2型糖尿病的一個有效治療方法，胃腸道手術可以直接影響葡萄糖代謝，從而顯著緩解高血糖和糖尿病，并且減少心血管疾病和死亡，但減重手術卻減少了維生素B12的吸收[27]。

3.1糖尿病發生

維生素B12缺乏會導致嚴重的健康問題，并會伴有各種神經系統和血液系統癥狀，除了這些臨床表現之外，維生素B12缺乏患者的代謝變化與肥胖和糖尿病的發病有關[28]。在患有糖尿病的患者中，補充維生素B12可通過改善內皮功能障礙來改善胰島素抵抗[25]，補充維生素B12還可降低血漿中同型半胱氨酸水平，從而降低心血管疾病風險因素[29]。當孕婦體內維生素B12濃度降低時，大大增加了妊娠糖尿病風險[30-31]。

3.2糖尿病治療藥物

二甲雙胍是一種常規治療2型糖尿病的雙胍類藥物[32]，在國外的一項研究中，服用二甲雙胍與安慰劑進行對照研究，結果發現，6個月后，服用二甲雙胍組血漿中維生素B12明顯低于安慰劑組[33]，糖尿病患者長期使用二甲雙胍會導致維生素B12缺乏，故應常規監測接受二甲雙胍治療患者體內維生素B12水平[34-36]。維生素B12缺乏，一般在連續使用二甲雙胍3個月后監測可發現，而維生素B12缺乏相關癥狀則可能需要5～10年出現[37]。Greibe等[38]一項對大鼠的研究表明，接受二甲雙胍治療大鼠的肝臟內積累了大量維生素B12，這或許可以解釋血漿中維生素B12水平降低的原因之一。

4小結與展望

本文綜述了近幾年維生素B12與腫瘤、肥胖以及糖尿病的研究以及其診斷與治療。維生素B12是人類發現最晚的一種維生素，相對于其他維生素，維生素B12的研究還有待深入發掘，大量的研究涉及到了其影響人體健康的作用。其中大部分研究結果揭示了維生素B12具有降低多種疾病發病風險的潛能，尤其是在腫瘤、肥胖和糖尿病方面。維生素B12在很長一段時間內依然會是醫學領域的研究熱點，因此，維生素B12對于人體相關疾病的作用還需要更多的研究去挖掘。

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（收稿日期：2020-01-06? 本文編輯：任秀蘭）

[作者簡介]羅鳳勇（1995-），男，遼寧朝陽人，大連醫科大學2019級在讀碩士研究生，研究方向：胃腸外科、外科學、胃腸外科

通訊作者：湯黎明（1970-），男，江蘇常州人，博士，主任醫師，院長，研究方向：胃腸外科