精神類藥物臨床合理用藥及常見不良反應(yīng)探究

陳育煌　余巧　安中原　殷蕾

[摘要]目的 分析常用精神藥物說明書標(biāo)注的信息，客觀認識該類藥品不良反應(yīng)（ADR），為促進臨床合理用藥提供參考。方法 對收集到我市精神病?？漆t(yī)院及二級以上綜合醫(yī)院臨床常用的92份國內(nèi)外口服精神藥物說明書進行分類、審閱，綜合分析常見的各種ADR、特殊人群用藥和藥動學(xué)相關(guān)參數(shù)。結(jié)果 精神藥物常見ADR累及器官或系統(tǒng)多且嚴重;孕婦、哺乳期、兒童和老年人用藥中出現(xiàn)含糊的文字“遵醫(yī)囑或酌減或尚未確定或尚未研究”的描述較多;大部分精神藥品有活性代謝物、藥物半衰期（T1/2）長、血漿蛋白結(jié)合率高，有些藥物[如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）]對P450有很強的抑制作用。結(jié)論 醫(yī)師、藥師、患者及家屬應(yīng)結(jié)合患者自身的機體狀況和精神狀態(tài)共同制定個體化的給藥方案，謹慎聯(lián)合用藥，提高患者用藥的依從性。

[關(guān)鍵詞]精神藥物;藥品說明書;藥品不良反應(yīng);合理用藥

[中圖分類號] R969? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）6（c）-0170-04

Study on the rational use of psychotropic drugs and common adverse reactions

CHEN Yu-huang? ?YU Qiao? ?AN Zhong-yuan? ?YIN Lei

Department of Pharmacy， Huizhou Health Sciences Polytechnic， Guangdong Province， Huizhou? ?516025， China

[Abstract] Objective To analyze the information marked in the instructions of commonly used psychotropic drugs and objectively understand the adverse drug reactions （ADR）， so as to provide reference for promoting the rational clinical use of drugs. Methods A total of 92 commonly used instructions of oral psychotropic drugs at home and abroad collected from psychiatric specialty hospitals and over second-level general hospitals in our city were classified and reviewed， and various common ADR， medication and pharmacokinetic parameters of special population were analyzed synthetically. Results The ADR of common psychotropic drugs involved many organs or systems and was serious. There were many vague words like "following doctor′s advice or reducing or having not been determined or studied" in the medication of pregnant women， lactation， children and the elderly. Most psychotropic drugs had active metabolites， long drug half-life （T1/2） and high plasma protein binding rate， some drugs， such as selective serotonin reuptake inhibitors （SSRIs） had strong inhibition on P450. Conclusion Physicians， pharmacists， patients and their family members should work out individualized drug delivery plans in combination with the patients′ own physical and mental conditions， carefully combine medications， and improve the compliance of patients with drugs.

[Key words] Psychotropic drugs; Drug instructions; Adverse drug reaction; Rational use of drugs

目前，各類精神疾病患病率已經(jīng)達到17.5%[1]。精神類疾病和心腦血管病一樣，成為我國幾大高發(fā)病癥之一。針對這類疾病的特殊性和復(fù)雜性，臨床用藥常有偏差甚至被濫用的現(xiàn)象，出現(xiàn)常見的已知或難于預(yù)測的累及到人體各個器官或系統(tǒng)的嚴重不良反應(yīng)，為避免、減少出現(xiàn)此類醫(yī)源性的用藥錯誤和提高患者用藥依從性，本研究對該類藥品說明書標(biāo)注信息進行審閱與討論。

1資料與方法

1.1一般資料

從我市精神病?？漆t(yī)院及二級以上綜合醫(yī)院收集到的目前臨床常用的國內(nèi)外口服精神藥物（神經(jīng)精神藥）說明書92份（含一品多規(guī)和同個品種不同廠家）共47種藥品，按國家藥典委員會編《中華人民共和國藥典臨床用藥須知：化學(xué)藥和生物制品卷》（2015版）[2]中精神藥物目錄進行分類整理，詳見表1。

1.2調(diào)查方法

按國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2006年3月15日公布的《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》要求，對收集的藥品說明書逐張查閱、歸類整理，重點記錄“常見的藥品不良反應(yīng)（ADR）”“特殊人群（孕婦、哺乳期婦女、兒童、老年人）用藥”及“藥代動力學(xué)參數(shù)”等項下標(biāo)注的信息分別作統(tǒng)計分析與評價。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料采用率表示，比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1精神藥物常見ADR的比較

收集的92份（含一品多規(guī)和同個品種不同廠家）國內(nèi)外口服精神藥物說明書標(biāo)注的各項內(nèi)容齊全、詳細，記載的相關(guān)事項基本一致，最后歸納為47個藥品。

抗精神病藥發(fā)生常見ADR共有26例，其中氯氮平最高，占84.6%;其次是布南色林，占76.9%?？挂钟羲幇l(fā)生常見ADR共有22例，出現(xiàn)最高的是多塞平、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、艾司西酞普蘭，各占77.3%。抗焦慮藥發(fā)生常見ADR有20例，最高的是勞拉西泮，占45.0%。心境穩(wěn)定藥發(fā)生常見ADR有25例，最高是奧卡西平，占56.0%（表2）。氯丙嗪等16種抗精神病藥常見ADR發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=52.6207，P<0.01）;阿米替林等17種抗抑郁藥常見ADR發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=33.5620，P<0.01）;而阿普唑侖等9種抗焦慮藥常見ADR發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.3641，P>0.05）;碳酸鋰等5種心境穩(wěn)定藥常見ADR發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.3333，P>0.05）。

2.2精神藥物說明書中標(biāo)注的累及器官或系統(tǒng)

精神藥物引起的ADR累及器官或系統(tǒng)較多，具體見表3。

2.3精神藥物說明書中標(biāo)注的特殊人群用藥相關(guān)內(nèi)容

精神藥物在特殊人群用藥標(biāo)注慎用、禁用或遵醫(yī)囑或酌減或尚未確定或尚未研究的描述較多，詳見表4。

3討論

精神藥物常見ADR累及器官或系統(tǒng)基本相同，表現(xiàn)在：消化系統(tǒng)[便秘、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT/AST）升高]、神經(jīng)系統(tǒng)（鎮(zhèn)靜、嗜睡、頭痛、震顫）、心血管系統(tǒng)（心動過速、體位性低血壓）、血液系統(tǒng)（粒細胞減少、白細胞減少）、皮膚和皮下組織（出汗、皮疹）、泌尿生殖系統(tǒng)（尿潴留/困難）、特殊感覺（視物模糊）、代謝疾病和營養(yǎng)失調(diào)（食欲增加或減少、血糖、血酯升高）等[2-4]。

本研究結(jié)果顯示，抗精神病藥物、抗抑郁藥常見ADR發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）;而抗焦慮藥和心境穩(wěn)定藥常見ADR發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），可能與樣本數(shù)較少有關(guān)?？咕癫∷幣c抗抑郁藥引起的ADR累及器官或系統(tǒng)最多，特別是抗精神病藥引起代謝疾病和營養(yǎng)失調(diào)方面更為明顯，約占18%;抗抑郁藥比抗精神病藥引起的神經(jīng)系統(tǒng)ADR構(gòu)成比稍大，分別約占43%和39%，但遠低于抗焦慮藥（約占85%）;心境穩(wěn)定藥對血液系統(tǒng)影響占10%。構(gòu)成比排名前3位的是神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及代謝疾病和營養(yǎng)失調(diào)。

非典型抗精神病藥除了與5-HT、NE受體產(chǎn)生較強的親和力外，對作用于典型抗精神病藥的多巴胺（DA）D2受體、α受體、M1受體和H1受體也有阻斷作用，對紋狀體和結(jié)節(jié)漏斗影響較弱。在長期大劑量使用時常見有錐體外系癥狀（包括急性肌張力障礙、靜坐不能、藥源性帕金森氏征、遲發(fā)型運動障礙）和泌乳素濃度的升高（包括月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、溢乳、男子女性化乳房和性功能改變）[5-7]。

抗抑郁藥作用機制與5-HT、NE有關(guān)?？梢鹦怨δ苷系K、關(guān)節(jié)痛，少見血液系統(tǒng)的ADR，有撤藥反應(yīng)。用于兒童或成人抑郁癥（MDD）后常出現(xiàn)焦慮、失眠、激越、攻擊，自殺意念和自殺行為或癥狀加重。SSRIs類對5-HT有高度的選擇性，對NA、DA、組胺及抗膽堿影響較小，藥物半衰期（T1/2）長，耐受性好，相互間無干擾等特點已作為臨床一線藥物，但起效時間較長。三環(huán)類抗抑郁藥對5-HT的再攝取比NE強，對H1受體、M受體也有拮抗作用，不良反應(yīng)相近，用藥初期因常見抗膽堿能反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)和心血管系統(tǒng)反應(yīng)等導(dǎo)致較差的用藥依從性[8-10]。

抗焦慮藥中BDZ在長期、大劑量使用可引起共濟失調(diào)、震顫、黃疸和尿潴留;較少見血液系統(tǒng)、皮膚和皮下組織ADR。易產(chǎn)生耐受和依賴性/成隱性（三唑侖、氯硝西泮片）;非BDZ常見頭暈、頭痛和心動過速，鎮(zhèn)靜作用較BDZ輕，與BDZ無交叉依賴性，無濫用風(fēng)險，起效很慢（如丁螺環(huán)酮為3～4周）[10-12]。

心境穩(wěn)定藥（抗躁狂藥）一般有多個靶點，如卡馬西平片除選擇性作用于鈉通道，還阻滯Ca2+通道，調(diào)節(jié)Na+，K+-ATP酶活性產(chǎn)生抗驚厥作用。較少見心血管系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng)ADR。碳酸鋰中毒量與治療量非常接近，應(yīng)定期監(jiān)測血鋰濃度，忌與抗利尿藥合用。嚴防患者在服用這幾種藥物時出現(xiàn)或增加自殺想法和自殺行為[10，12]。

本次收集的精神藥品大部分與體內(nèi)蛋白結(jié)合緊密，在肝臟代謝從腎臟排泄，產(chǎn)生有活性（含與原形藥相同或相反的藥理活性）的物質(zhì)，引起藥物藥代動力學(xué)參數(shù)T1/2、最大血藥濃度（Cmax）、藥物濃度-時間曲線下面積（AUC）發(fā)生變化。如鹽酸氟西汀分散片急性期給藥后消除半衰期為1～3 d，它的代謝產(chǎn)物去甲氟西汀消除半衰期為4～16 d，導(dǎo)致即使停止給藥，活性成分仍能在體內(nèi)存儲數(shù)周。經(jīng)統(tǒng)計，產(chǎn)生有活性代謝物的百分比分別為：抗精神病藥有8份占50.0%，抗抑郁有10份占58.8%，抗焦慮藥有6份占66.7%，心境穩(wěn)定藥有2份占40.0%。

肝藥酶誘導(dǎo)劑、肝藥酶抑制劑因改變了肝臟細胞色素P450活性，可引起藥物消除半衰期縮短或延長，相應(yīng)導(dǎo)致藥效降低或畜積中毒?？挂钟羲嶴SRIs類本身是CYP450酶的底物和抑制劑，應(yīng)謹慎與由該同工酶代謝的藥物如吩噻嗪類、TCA類及抑制該酶的藥物同時使用[12-13]。藥物的崩解度、溶出度受胃的內(nèi)容物影響而導(dǎo)致藥代動力學(xué)參數(shù)改變;長期大量的飲酒（乙醇）會引起肝功能的損傷并可使消化道血管擴張增加ADR的發(fā)生率;葡萄柚汁使體內(nèi)游離型藥物增多;吸煙可影響治療效果或?qū)е聼o效[12]。

本研究中，精神藥品對特殊人群用藥出現(xiàn)“其他”（含遵醫(yī)囑或酌減或尚未確定或尚未研究等）含糊的描述占比較多。孕期及哺乳期婦女應(yīng)權(quán)衡使用或避免使用精神藥物，警惕母乳喂養(yǎng)導(dǎo)致嬰兒體內(nèi)蓄積中毒[12，14-15]。對兒童期用藥，應(yīng)考慮這個年齡段各器官的生長發(fā)育不完善，血漿蛋白總量、肝藥酶活性不足和易通過血-腦屏障，嚴防用藥劑量被“成人化”及抑郁癥者出現(xiàn)自殺的想法和行為等副作用[14，16-18]。老年人共存疾病多且伴隨生理和肝、腎功能下降。嚴防因體位突然改變、血壓驟降、心動過速引起猝倒時出現(xiàn)的頭暈、眼花、心率加快，從而誘發(fā)心肌梗死、腦血管意外或出現(xiàn)休克癥狀。如說明書提到，氯氮平口腔崩解片引起低血壓占9%，心動過速占25%，對老年患者的抗膽堿作用更敏感;富馬酸喹硫平緩釋片能增加阿爾茨海默?。ɡ夏臧V呆）者死亡的風(fēng)險;SSRIs或SNRI易引起抗利尿激素分泌過多出現(xiàn)低鈉血癥導(dǎo)致記憶損傷、意識模糊、平衡障礙易跌倒等[14，19-20]。

精神藥物引起的ADR較多且嚴重。建議臨床用藥須謹慎，并按循證醫(yī)學(xué)、循證藥學(xué)的臨床路徑實行個體化給藥;同時應(yīng)告知患者及家屬用藥期間避免從事需警覺性、精力集中、動作協(xié)調(diào)、判斷果斷等有一定的預(yù)見性和應(yīng)急處理能力，如駕駛、操縱機器、高空作業(yè)等工作，從而讓患者更好地遵從醫(yī)囑，提高用藥的依從性。

[參考文獻]

[1]馮斌，劉蘭英，張瀅，等.中西醫(yī)結(jié)合治療精神疾病研究進展[J].世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2018，20（6）：880-887.

[2]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典臨床用藥須知：化學(xué)藥和生物制品卷[M].2015年版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2017：1-187.

[3]盛鑫，葉明全，童九翠，等.精神科1916例藥品不良反應(yīng)/事件分析[J].中國藥物評價，2017，34（4）：305-308.

[4]楊燕，李麗，汪蜜.精神科住院患者146例藥品不良反應(yīng)報告分析[J].西北藥學(xué)雜志，2018，33（2）：271-273.

[5]馬春紅.第一代和第二代抗精神病藥物的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生狀況[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2015，9（13）：160-161.

[6]陶云海，施劍飛，江長旺，等.第二代抗精神病藥物對精神分裂癥患者心功能的影響[J].實用藥物與臨床，2014，17（9）：1127-1130.

[7]劉薇，熊吉東，唐月，等.八種抗精神病藥物治療女性精神分裂癥患者的療效及不良反應(yīng)分析[J].哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2014，48（4）：305-313.

[8]陳萬杰，魏曄，朱瑩，等.美國抗抑郁藥物說明書中影響精子生成和成熟的內(nèi)容分析[J].海峽藥學(xué)，2017，29（7）：229-231.

[9]任麗娜，葉蘭仙，張玉堂.SSRIs類劑量、濃度與抗抑郁療效的關(guān)系[J].實用藥物與臨床，2017，20（8）：972-975.

[10]孫淑娟.住院醫(yī)師用藥手冊[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：180-257.

[11]白宇萍.太原市精神病醫(yī)院2014-2016年二類精神藥品應(yīng)用管理分析[J].中國藥物與臨床，2017，17（6）：907-908.

[12]高清芳，劉高峰，顏青.臨床藥師工作指南[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：306-350.

[13]陳冰，蔡衛(wèi)民，楊婉花.CYP2D6基因多態(tài)性與抗精神病藥物的個體化應(yīng)用[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2012， 17（9）：1067-1074.

[14]陳地龍，張慶.藥學(xué)服務(wù)實務(wù)[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2017：72-150.

[15]付國蘭.精神疾病患者妊娠期用藥策略[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2015，31（28）：13-14.

[16]鄧思韻，楊櫻，王鈺琦，等.兒童第二類精神藥品的使用調(diào)查與分析[J].中國醫(yī)藥指南，2015，13（24）：113-114.

[17]王雪韻，蘇巍巍，丁宏.我國兒童藥品在臨床使用中存在的問題及對策分析[J].中國藥房2019，30（2）：149-153.

[18]池里群，于景嫻.360份兒童用藥藥品說明書中關(guān)于用藥劑量的調(diào)查分析[J].中國臨床藥學(xué)雜志，2019，28（8）：138-140.

[19]孫雪林，胡欣.老年人臨床用藥現(xiàn)狀與合理用藥[J].中國臨床保健雜志，2018，21（1）：123-126.

[20]程鯤.長期應(yīng)用SSRIs類抗抑郁藥對老年抑郁癥患者ST-T及QT間期影響的研究[J].中國醫(yī)藥指南，2019，17（33）：199-200.

（收稿日期：2020-02-21? 本文編輯：任秀蘭）