選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類藥物致斑丘疹1例報道

楊雪　楊麗英　龔子敏　何娟 　王喜今

[摘要]報告1例患有抑郁障礙的青年女性，先后分別使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑帕羅西汀和舍曲林治療抑郁癥狀過程中出現類似皮疹?；仡櫺苑治隹挂钟魟┧缕つw過敏機制、藥源性皮疹特征、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類藥物之間的皮膚交叉反應，以期提高臨床醫生對同種類抗抑郁劑藥物間交叉反應的認識。結合文獻發現5-羥色胺再攝取抑制劑類藥物中帕羅西汀與舍曲林發生交叉反應較常見。臨床醫生在診療患者過程中，仔細詢問患者的過敏史，避免使用與過敏藥物同種類或類似的藥物，防止患者出現藥物超敏反應綜合征。

[關鍵詞]交叉反應;皮疹;選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑;抗抑郁藥

[中圖分類號] R758? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）6（c）-0205-04

A case report of maculopapules induced by selective serotonin reuptake inhibitors

YANG Xue? ?YANG Li-ying? ?GONG Zi-min? ?HE Juan? ?WANG Xi-jin▲

Department of Geriatrics， Harbin First Specialist Hospital， Heilongjiang Province， Harbin? ?150000， China

[Abstract] One young female patient with depressive disorder who developed a similar rash during the treatment of depressive symptoms with the selective serotonin reuptake inhibitors Paroxetine and Sertraline respectively was reported. The mechanism of skin irritation caused by antidepressants， characteristics of drug-induced rashes and skin cross-reactions of selective serotonin reuptake inhibitors were reviewed， so as to improve the awareness of clinicians about skin cross-reactions in the same type of antidepressants. Combined with literature， it is found that the skin cross-reaction between Paroxetin and Sertraline is more common in selective serotonin reuptake inhibitors. In the process of diagnosis and treatment， clinicians should take the patients′ allergy history seriously， and avoid the use of the same type of allergy drugs or similar drugs， to prevent the drug induct-hypersensitivity syndrome.

[Key words] Cross reactions; Rashes; Selective serotonin reuptake inhibitors; Antidepressants

抗抑郁劑在精神科臨床中較常應用，有文獻報道了不同種類的抗抑郁劑可引起皮膚不良反應，與選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）類抗抑郁劑相比，三環類抗抑郁劑更易出現皮膚過敏反應等不良后果[1]。而SSRIs引起的皮膚不良反應報道較少，目前臨床中常應用的SSRIs類抗抑郁劑包括舍曲林、帕羅西汀、氟西汀、氟伏沙明、西酞普蘭和艾司西酞普蘭。目前報道的可引起患者皮膚過敏反應的SSRIs中舍曲林和帕羅西汀較多[2]，本病例既往服用帕羅西汀治療抑郁癥狀過程中出現皮膚斑丘疹現象，停藥后皮膚損害消失，間隔2個月后由于抑郁癥狀復燃再次服用同種類型抗抑郁劑舍曲林后出現相似皮膚不良反應，這種SSRIs類藥物之間的交叉過敏反應引起了筆者的興趣。而且這種皮膚不良反應往往與藥物的劑量無關，常常是在初次使用一種抗抑郁劑出現過敏反應后，再次使用相同種類的抗抑郁劑出現劇烈的皮膚不良反應。本報道的目的在于提高臨床醫生對同種類抗抑郁劑藥物間交叉反應的認識。

1病例資料

患者，女，25歲，主訴：情緒低落、興趣下降、身心疲憊，伴疑心。2019年1月13日首次就診于哈爾濱市第一?？漆t院精神科門診，1月13日于本院檢查可見：心理測查室量表檢測結果，漢密爾頓抑郁量表評分為33分，漢密爾頓焦慮評分為12分，簡明精神病評定量表評分為55分;物理診斷：腦神經遞質檢查可見5-HT明顯下降，去甲腎上腺素降低，γ-氨基丁酸升高;腹部B超：肝臟、膽囊、胰腺、脾臟均未見明顯異常;子宮附件B超檢查：可見多囊卵巢，余未見明顯異常。1月14日實驗室檢查：血常規、血生化、甲狀腺繼續、尿常規均未見明顯異常;門診診斷為抑郁癥發作，給予帕羅西汀治療，第1～7天予帕羅西汀片（樂友，浙江華海藥業，批號：1354C18034）20 mg口服治療，第8天將帕羅西汀加量至30 mg口服維持治療，第20天患者出現皮膚輕微的淡紅色皮疹，低熱37.8℃，血常規檢查可見嗜酸性粒細胞0.71×109/L，嗜酸性粒細胞百分比7.88%，白細胞正常5.1×109/L，血生化檢查均未見明顯異常。因皮疹就診于哈爾濱醫科大學第一附屬醫院皮膚科門診，考慮皮疹為抗抑郁劑帕羅西汀藥物過敏反應，隨即將帕羅西汀逐漸減量，并予氯苯那敏（撲爾敏）8 mg每日3次口服治療，第22天停用帕羅西汀，第23天患者復查皮疹消失，情緒低落及疑心癥狀消失，睡眠改善，能正常工作生活，未在來院復診。

同年3月6日患者情緒低落及睡眠障礙病情復犯，為改善患者低落情緒治療第1天給予鹽酸舍曲林片（左洛復，輝瑞公司，批號：CJ7090）50 mg口服治療，治療3 d后患者出現皮膚瘙癢癥狀，尤其以胸部、四肢及臀部皮膚為主，顏面部皮膚較輕，體溫升高38.9℃。查體發現患者前胸、后背、雙上肢、雙下肢及臀部均可見大量鮮紅色斑丘疹，形狀呈類圓形，彌漫分布，未融合成片，皮疹表面無鱗屑及溢出，患者面部、乳房、雙手掌及手背、雙腳掌及腳背未見類似丘疹。

發現皮疹后立即急查血常規：血小板計數366×109/L，嗜酸性粒細胞0.62×109/L，嗜酸性粒細胞百分比7.41%，均略升高，余未見異常。血生化正常。發現皮疹后，立即停止抗抑郁藥物，同時請哈爾濱市第二醫院皮膚科醫生會診，考慮為舍曲林藥物過敏，給予撲爾敏8 mg每日3次口服治療及補液支持促藥物代謝治療（維生素C注射液、谷胱甘肽注射液為主）。皮疹治療第1日，查體患者皮膚未見新出斑丘疹，前胸、后背、雙上肢及雙下肢仍可見斑丘疹，顏色較前變深變暗，部分融合成片，未見脫屑及滲出，患者出現皮疹第1日的腹部皮膚見圖1。

第3日請皮膚科醫生會診，考慮皮疹為鹽酸舍曲林所致，可給予地塞米松注射液5 mg/d，連用3 d進行治療。

第6日，查體患者皮膚斑丘疹基本消退，斑疹消退后的顏色似皮膚色，但較皮膚顏色深，大小不一，散在分布斑點，患者出現皮疹第6日的腹部皮膚見見圖2。

2討論

幾乎所有類別治療精神障礙的藥物都被報道有皮膚不良反應，包括抗精神病藥（氯丙嗪、利培酮）[2]、抗癲癇藥（卡馬西平、丙戊酸鹽類藥物、拉莫三嗪等）[3-5]、抗焦慮及抗抑郁藥（如三環類抗抑郁劑阿米替林等）[6]?？挂钟魟┰谂R床中較常應用，有研究者通過流行病學研究發現抗抑郁劑引起皮膚不良反應的發生率為2%～4%[7-8]。三環類抗抑郁藥和四環類抗抑郁藥出現皮膚不良反應報道較多，三環類抗抑郁藥包括阿米替林（皮膚過敏反應發生率為2%），研究發現與三環類抗抑郁藥相比，四環類抗抑郁藥出現皮膚不良反應的發生率更高，四環類抗抑郁藥麥普替林發生皮膚不良反應的概率為8%[9]。抗抑郁藥種類中，由于單胺氧化酶抑制劑、三環類抗抑郁藥及四環類抗抑郁藥存在較多的不良反應，而SSRIs類及選擇性5-HT和去甲腎上腺素在攝取抑制劑（SNRIs）以較少的不良反應、更好的療效，逐漸成為目前臨床中治療抑郁癥的一線用藥[10]，而報道由SSRIs藥物引起的皮膚不良反應的文獻相對較少。通過檢索發現2002年有文獻報道過1例因服用帕羅西汀20 mg/d，3 d后出現廣泛分布于軀干、四肢及部分面部麻疹樣且伴有瘙癢的皮膚過敏反應的女性患者，而皮疹未在手掌及腳掌出現，回顧病史發現該患者既往服用氟西汀也有類似癥狀出現[11]。另有文章報道在悉尼24%對氟西汀過敏的患者出現皮膚瘙癢癥狀，15%對舍曲林皮膚過敏的患者出現類似癥狀[12]。

流行病學研究發現，帕羅西汀引起皮膚斑丘疹不良反應的概率為1/100～1/1000[13-14]。有研究者進行的帕羅西汀-安慰劑對照研究表明，帕羅西汀引起皮膚過敏發生率為2%，而安慰劑僅為1%[7]。對舍曲林的安慰劑對照研究表明，舍曲林引起皮膚不良反應為3%，而安慰劑僅為2%[15-16]。

有研究者認為，服用抗精神病藥物出現皮疹與個人體質及藥物治療有關，較少與藥物劑量有關，與患者年齡無關，但2012年對報告給美國食品和藥物管理局（FDA）的SSRIs類藥物——舍曲林所致的皮膚不良反應案例分析時發現，40～59歲年齡組發生的概率較其他年齡組高，女性服用抗抑郁藥發生皮膚不良反應是男性的4倍，皮膚不良反應的發生與劑量無關[17]。

Julia等[9]研究發現三環類抗抑郁藥、麥考替林、卡馬西平等藥物出現的皮膚不良反應多為蕁麻疹、出疹性皮疹、光敏性反應。其中蕁麻疹常在服用上述藥物幾分鐘、幾小時甚至幾天后出現，是由于皮膚在IgE抗體介導下產生的炎性反應，抗抑郁藥或其代謝產物與皮膚肥大細胞表面的IgE結合，導致細胞內血管活動物質如組胺、前列腺素D2釋放引起血管擴張加速、血管通透性加強，形成皮疹。出疹性皮疹也稱麻疹樣或斑丘疹樣皮疹，皮疹常表現為對稱分布、伴有紅斑、常常始發于軀干上部，除有體溫上升，還伴有瘙癢的癥狀，皮疹多出現于藥物治療后的3～10 d內，該研究也發現，麥普替林所致出疹性皮疹患者多在停藥后的第12天左右皮疹開始消退。光敏性反應是由藥物與光能的相互作用產生的一種過敏反應，其所致的皮疹一般局限在暴露于光線的部位，如面部、頸部、手背等，絕大多數光敏反應是良性的，在停藥之后可自行消失。

有研究者收集服用SSRIs藥物中的氟西汀治療抑郁癥的患者1378例，其中有48例出現出疹性皮疹[9]。研究發現SSRIs類藥物可通過誘導血液中5-HT濃度的增加，而導致皮膚過敏反應。據文獻報道，濕疹患者的皮膚內5-HT聚集，同時5-HT受體5-HT1AR、5-HT2AR和5-HT3R發生改變，這表明皮膚中的5-HT系統在病理情況下會發生改變，從而引起皮膚過敏反應，出現斑丘疹。而SSRIs藥物中的舍曲林還能夠刺激皮膚的C-纖維[11]，這種纖維能夠引起皮膚瘙癢[18]。不但口服舍曲林可導致皮膚瘙癢癥狀，有研究指出，向皮膚內注射舍曲林也能誘發瘙癢[19]。

藥物引起的藥疹為已產生免疫的機體在再次接受相同抗原刺激時所發生的組織損傷或功能紊亂的反應。反應的特點是發作迅速、反應強烈。臨床表現為發熱、皮疹、淋巴結腫大及外周血中嗜酸性粒細胞增多。比較嚴重的患者可能出現藥物超敏反應綜合征（DIHS）。在本病例中，患者在服用舍曲林2 d后迅速出現全身大面積的斑丘疹，且伴有發熱等體征，實驗室檢查可見嗜酸性粒細胞增高，嗜酸性粒細胞為過敏反應的指標之一，結合病史特點及檢查結果，考慮患者皮疹為舍曲林引起的皮膚不良反應即藥物引起的藥疹。而本病例患者既往在服用帕羅西汀也有輕微的皮膚不良反應出現，癥狀與本次皮膚損害癥狀類似，表現為服藥后出現皮膚對稱的斑丘疹樣表現，以肢體的軀干部為主，存在瘙癢癥狀，這種皮膚不良反應在患者停用帕羅西汀后逐漸消退，且未殘留皮膚損害?；颊咄瑫r對SSRIs類藥物中的兩種藥存在過敏反應，引起了筆者的重視。

對既往文獻的檢索發現SSRIs類藥物之間有交叉敏感反應，研究報道了在先后給予患者帕羅西汀和舍曲林會使皮膚立即出現交叉敏感反應。2002年研究報道1例男性患者在服用帕羅西汀治療后出現皮膚斑丘疹反應，停藥后皮膚癥狀消失，使用舍曲林治療后上述皮膚反應再次出現[20]。2010年研究報道了1例39歲的女性患者在服用舍曲林50 mg/d的第3周出現皮膚斑丘疹及皮膚瘙癢癥狀，停止口服舍曲林及使用激素治療10 d后皮膚癥狀消失（舍曲林的半衰期約為25 h，活性代謝物消除半衰期為60～70 h），后換用緩釋帕羅西汀12.5 mg/d治療4 d后，上述皮膚表現再次出現[21]。這種對同一種類中的兩種藥物都過敏的現象需引起臨床醫生重視，且在以后的治療中需避免再次使用相同種類的藥物治療，以免發生DIHS。

臨床中處理皮疹的方式為輕者（如麻疹樣皮疹）加用抗組胺藥，重者（如蕁麻疹）考慮停藥，并且使用對癥處理的藥物，如抗過敏的藥物激素類（的塞米松、氫化可的松等）[22]。有學者認為治療藥物所致的皮膚不良反應處理的關鍵在于快速診斷及早發現并且避免致敏藥物的再攝入，停用或更換以及慎用結構類似的可疑藥物。舍曲林與帕羅西汀同為SSRIs類藥物，對于過敏高風險的患者應避免同種類藥物的再次使用，防止發生嚴重的DIHS[23]。

3小結

對臨床醫生而言，使用SSRIs類藥物治療的患者發生皮膚不良反應，在處理癥狀及后續換藥治療時，應考慮到SSRIs類藥物之間能產生交叉敏感反應，如果患者對某種SSRIs類藥物過敏，那么應用其他類型的抗抑郁劑治療更加合理，可以換用SNRIs等抗抑郁劑。其次對于既往服用能增加血液中5-HT濃度的藥物過敏患者，在選擇抗抑郁劑治療時，應慎重選用SSRIs及SNRIs，SSRIs類藥物與其他抗精神病藥物的合用同樣要慎重。因此，臨床醫生在診療患者過程中，應仔細詢問患者的過敏史，避免使用與過敏藥物同種類或類似的藥物，防止患者出現DIHS。

[參考文獻]

[1]任丹.抗抑郁劑的不良反應分析[J].心理月刊，2019，14（14）：237.

[2]周輝霞.112例藥源性皮疹病例分析[J].藥物流行病學雜志，2000，9（1）：28-29

[3]劉靜，張廣富，王琳，等.抗癲癇藥物致超敏反應綜合征1例報道[J].安徽醫藥，2015，19（7）：1417-1419.

[4]李麗君，趙顏莉，趙志軍.抗驚厥藥物致超敏反應綜合征患者的護理體會[J].解放軍護理雜志，2013，30（12）：52-53 .

[5]楊凡萍，陳圣安，朱沁媛，等.1883例住院藥疹患者致敏藥物分析[J].中華臨床免疫和變態反應雜志，2017，11（3）：232-240.

[6]MacMorran WS，Krahn LE.Adverse cutaneous reactions to psychotropic drugs[J].Psychosomatics，1997，38（5）：413-422.

[7]Warnock JK，Knesevich JW.Adverse cutaneous reactions to antidepressants[J].Am J Psychiatry，1988，145（4）：425-430.

[8]Wernicke JF.The side effect profile and safety of fluoxetine[J].J Clin Psychiatry，1985，46（3 Pt 2）：59-67.

[9]Julia K，Warnock，JW.Skin side effects of antidepressants[J].Br J Psychiatry，1988，152（4）：164-170.

[10]陳瑞玲，趙志剛，王雅杰.2010-2014年北京地區22家醫院抗抑郁藥物應用研究[J].中國藥物應用與監測雜志，2016，13（2）：105-108.

[11]Sannicandro TJ，Farrar MC，Markowitz JS.Selective serotonin reuptake inhibitor-induced rash：case report and review of the literature[J].Pharmacotherapy，2002，22（4）：516-518.

[12]Beck PW，Handwerker HO.Bradykinin and serotonin effects on various types of cutaneous nerve fibers[J].Pflugers Arch，1974，347（3）：209-222.

[13]SmithKline Beecham Pharmaceuticals.Paxil（paroxetine）package insert[P].Philadelphia.2000.

[14]Preskorn SH.Comparison of the tolerability of bupropion，fluoxetine，imipramine，nefazodone，paroxetine，sertraline，and venlafaxine[J].Clin Psychiatry，1995，56（6）：12-21.

[15]Pfizer. Zoloft（sertraline）package insert[P].New York.2000.

[16]劉希瑜，田玲玲，王群.鹽酸舍曲林致皮膚過敏1例[J].中國民康雜志，2008，20（12）：1378

[17]Sertraline Hydrochloride Rash Macular Reports[R].America Drug Informer，2012.

[18]Schmelz M，Schmidt R，Bickel A，et al.Specific C-receptors for itch in human skin[J].J Neurosci，1997，17（20）：8003-8008.

[19]Weisshaar E，Ziethen B，Gollnick H.Can a serotonin type 3（5-HT3）receptor antagonist reduce experimentally-induced itch[J]. Inflamm Res，1997，46（10）：412-416.

[20]Warnock CA，Azadian AG.Cross-sensitivity between paroxetine and sertraline[J].Ann Pharmacother，2002，36（4）：631-633.

[21]Khairkar PH，Bang GM，Singh AB，et al.Possible cross-sensitivity between sertraline and paroxetine in a panic disorder patient[J].Indian J Pharmacol，2010，42（2）：110-111.

[22]汪春運.三環抗抑郁藥與潛在不良反應[J].四川精神衛生雜志，2004，17（1）：60-62.

[23]Edwards JG，Anderson I.Systematic review and guide to selection of selective serotonin reuptake inhibitors[J].Drugs，1999，57（4）：507-533.

（收稿日期：2019-09-30? 本文編輯：任秀蘭）