評價空腹服用兩種安立生坦片的生物等效性

陳勇，楊漢躍，金浩，曹文娟，閆顯光

（江蘇德源藥業股份有限公司，江蘇 連云港 222000）

0 引言

安立生坦是一種與ETA高度結合（Ki=0.011 nM）的受體拮抗劑，與ETB相比對ETA有高選擇性（＞4000倍），可以特異性拮抗ET-1引起的血管收縮，致使血管舒張，從而降低肺動脈壓。安立生坦在健康受試者中的藥代動力學是與劑量成比例的，目前對安立生坦的絕對生物利用度尚不清楚[1]。安立生坦的吸收很迅速，在健康受試者和肺動脈高壓患者中的峰濃度都出現在口服后2小時左右，進食不會影響藥物的生物利用度[2]。本次研究通過受試者服用公司自制的安立生坦片受試制劑和原研安立生坦片參比制劑，測定血藥濃度變化，分析兩種安立生坦片在人體內藥代動力學特征，評價生物等效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料。于2017年10月10日至2017年11月17日經醫院倫理委員會批準，招募24位健康男性受試者，年齡18-65周歲，體重大于50 kg，體重指數在18-26 kg/m2之間，經醫院體檢，未發現影響該試驗的疾病，三個月內未參加過任何藥物試驗，兩周內未服用任何藥物。將受試者隨機分為A、B兩組，每組12人。

1.2 方法。采用區組隨機，每位受試者分別在第一周期和第二周期隨機單次服用受試制劑或參比制劑5 mg，每周期給藥前空腹至少10個小時，按照隨機表，站位給予受試制劑或參比制劑，用240 mL溫水送服。給藥前（0 h）、給藥后0.5，1，1.5，2，2.5，3，4，5，6，8，10、12，14、24，36、48，72 h，共18個采血點。第一周期采血結束到第二周期給藥的間隔為7天[3]。采集4 mL靜脈血，所有血樣采至含肝素鈉抗凝管中，每周期采血總量為72 mL。采集血樣后35 min內在4000 rpm、4℃下離心5 min，取血漿，在-20℃冰箱中冷凍保存。

1.3 觀察指標。檢測血漿中血藥濃度。采用LC-MS/MS法測定受試者用藥后不同時間段血漿中安立生坦的濃度，使用WinNonlin 7.0軟件計算藥代動力學參數，通過雙單側t檢驗（α=0.05）及 90%置信區間法進行生物學等效性評價。

1.4 統計學分析。將安立生坦藥代動力學（PK）參數Cmax、AUC0-t和AUC0-∞經過對數轉換后，進行方差分析和雙單側t檢驗，計算觀察指標的幾何均值比率（受試制劑/參比制劑）的90%置信區間，如在等效區間（80.00-125.00%）之內，判斷為生物等效。

2 結果

2.1 藥動學參數對比，見表1。

2.2 藥動學參數的統計分析對比，見表2。

2.3 主要因素分析，見表3。

2.4 生物等效性評價。本試驗采用了BE分析數據集，通過雙單側t檢驗（α=0.05）及90%置信區間法進行生物學等效性的評價。以安立生坦藥代動力學（PK）參數Cmax、AUC0-t和AUC0-∞為生物等效性評價指標。將Cmax、AUC0-t和AUC0-∞經過對數轉換后，進行方差分析和雙單側t檢驗，計算自制受試制劑安立生坦片與原研參比制劑安立生坦片Cmax、AUC0-t和AUC0-∞幾何均數比值的90%置信區間分別為91.10%-104.12%、100.21%-105.61%、98.87%-105.08%，均在80.00%-125.00%之間，可認為受試制劑和參比制劑在空腹給藥狀態下具有生物等效性。

表1 兩種藥劑藥動學參數對比

表2 兩種藥劑藥動學參數的統計分析對比

表3 主要因素分析

3 討論

肺動脈高壓（PAH）是一種極度嚴重的疾病，愈后較差，病死率高，約75%的患者死于確診后5年內，發病率約為5.9/100萬，女性高于男性，很多國家認為PAH為罕見的慢性綜合病征。有關中國PAH流行病學方面的數據，目前仍缺乏權威性。但是基于中國龐大的人口基數，PAH已不再罕見，近年來其發病率的節節攀升，以及醫患對此疾病認知度的提高，因此已成為漸受重視的一大類心血管疾病[4-5]。

目前治療PAH的該類藥物主要有波生坦、安立生坦和西他生坦，西他生坦因肝毒性撤市，波生坦的肝毒性也較高，表現為血中肝臟轉氨酶水平升高。而相比之下，安立生坦的肝毒性相對較低，臨床治療PAH效果好于波生坦。但原研安立生坦片價格昂貴，國內PAH患者多數不能承受由此帶來的經濟負擔，大多數PAH患者因經濟問題放棄治療。目前國內多家醫藥企業正在進行安立生坦片仿制藥的研制開發，生物等效性試驗為該制劑上市前最后階段的研究工作。

綜上所述，公司自制的安立生坦片與原研安立生坦片在中國健康人體的生物等效性研究顯示兩種藥劑在空腹狀態下生物等效，為本品仿制藥在國內上市提供了有效數據，上市后將為PAH患者減輕經濟負擔，讓因經濟問題放棄治療的患者看到治療的希望。