中山地區曲普瑞林治療兒童中樞性性早熟的不良反應分析

陳林木，黃云秀，郭 軍，李運景

(1 暨南大學附屬第一醫院心血管內科，廣州 510006；2 中山市人民醫院藥學部，中山 528403；3 中山市人民醫院檢驗醫學中心，中山 528403)

中樞性性早熟(central precocious puberty，CPP)是兒科內分泌專科常見的疾病，發病率為0.01%～0.02%，女孩發病率顯著高于男孩[1]。性早熟的男童會在9歲、女童會在8歲之前出現第二性征或者女童會在10歲之前出現月經初潮[2-3]。由于青春期特征提前出現，患兒的性發育開始成熟，但其實際年齡、心理成熟程度卻與此不相一致，患兒的心理問題尤為明顯[4]。患兒發育成熟過早，使骨骼生長時期縮短，骨骺過早閉合，而影響其最終身高[5]。促性腺激素釋放激素(GnRH)類藥物是中樞性性早熟的首選治療藥物[6]，曲普瑞林(triptorelin)是天然GnRH的類似物[7]。研究表明[8]，曲普瑞林長期使用會抑制促性腺激素的分泌，從而抑制卵巢和睪丸功能。通過更多動物實驗研究表明[9]，降低外周GnRH受體的敏感性從而抑制性腺可能是曲普瑞林作用機制之一。目前，曲普瑞林的臨床適應證主要包括前列腺癌、性早熟、子宮內膜異位癥、女性不孕癥、手術前子宮肌瘤的治療等。因此，臨床普遍應用曲普瑞林治療中樞性性早熟[10]，對于抑制下丘腦-垂體-性腺軸功能、延緩骨齡超前程度、控制第二性征的發生速度、有效改善成年終身高具有重要意義，同時能夠幫助患兒恢復與實際年齡相符的心理行為[11]。

筆者在對本院患者使用曲普瑞林監測過程中發現，曲普瑞林的不良反應(adverse drug reaction，ADR)時有發生。因此，本研究擴大樣本收集范圍，對本市內多家醫院兒科使用曲普瑞林的情況進行匯總，了解其在臨床使用過程中ADR的真實發生率和臨床癥狀，為臨床安全、合理使用曲普瑞林提供參考。現分析總結曲普瑞林ADR的發生情況與臨床特征，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析中山地區多家醫院2018年1月～2020年1月15 451例使用曲普瑞林[輝凌(德國)制藥有限公司，國藥準字H20140123，規格：3.75 mg]患者的臨床資料，其中13 706例患者被診斷為中樞性性早熟，共發生15例ADR：男性2例，女性13例；年齡6～12歲，平均年齡(9.4±1.4)歲。所有患者均為肌內注射，給藥劑量均為50 μg/kg。

1.2 方法

ADR的數據主要來源于2018年1月～2020年1月中山市ADR上報系統，臨床醫生、護士和藥師上報ADR時遵循可疑即報的原則。分析比較不同性別、年齡段患者ADR的發生率。對所有患者ADR的臨床特征、出現時間、預后進行記錄，分析總結曲普瑞林ADR的危險性因素與臨床癥狀。

2 結果

2.1 曲普瑞林ADR發生率與性別的關系

使用曲普瑞林的患者中以女性為主，符合中樞性性早熟的流行病學發病規律。ADR發生率在女性中略高于男性。見表1。

表1 不同性別患者的ADR發生率

2.2 曲普瑞林ADR發生率與年齡的關系

15例ADR報告中，最大年齡者12歲8個月，最小年齡者6歲8個月，平均年齡(9.4±1.4)歲。大多數患者年齡集中在8～13歲，在該年齡段發生的ADR例數也較多，但是ADR發生率低于6～8歲年齡段。見表2。

表2 不同年齡段患者的ADR發生率

2.3 曲普瑞林ADR的詳細信息

ADR表現方面，以過敏癥狀為主，其中皮疹多見。偶發心肌損害、滑膜炎和關節痛等。ADR出現時間方面，短則立即發生，長則1天后發生，以短時間發生為主。轉歸方面，患者發生ADR后經積極對癥處理，基本全部好轉，提示臨床積極對癥治療是防控曲普瑞林ADR的重要方法。見表3。

表3 15例患者ADR的詳細信息

3 討論

目前，通常認為GnRH類藥物是中樞性性早熟的首選治療藥物[6]，人工合成的醋酸曲普瑞林為代表藥物，且在血液中半衰期更長，藥效更持久，因此臨床應用較為廣泛[12]。曲普瑞林通過抑制下丘腦-垂體-性腺軸功能，降低雌激素水平以及抑制第二性征的過早發育，延緩骨齡的增長速度，最終達到改善患兒身高的療效[13-14]。以往研究多關注于曲普瑞林單獨或者與其他藥物聯用治療中樞性性早熟的療效，較少關注其ADR發生情況。有部分文獻提到其使用的安全性，但是均未做進一步的討論[15]。

本研究通過分析發現，發生率較高的ADR主要為說明書中所述的超敏反應(如發癢、皮疹、高熱、過敏癥)，嚴重者可致休克。其中有1例患者注射完藥品，在留觀室觀察30 min后的回家途中發生過敏癥狀，又返回醫院搶救室處理。提示醫生和護士應加強對患者的教育，在過敏癥狀發生后，應就近就醫。說明書中顯示較為常見的胃腸道反應，如惡心、腹痛、胃部不適等報道較少，咨詢家長后發現胃腸道反應多數在可忍受范圍內，患兒家長未上報，因此未收集到足夠的病例數。此外，也觀察到一些新的ADR，如多例患兒發生肌痛、關節痛和滑膜炎等癥狀，提示骨、關節系統是今后重點監測方向。

基于上述統計結果，雖然曲普瑞林的ADR發生率較低，但是在使用基數巨大的情況下，仍然值得我們重點關注。尤其是在患兒可能存在表達不暢的條件下，醫生和護士需要加強家長用藥教育。