山莨菪堿與維拉帕米治療急性ST段抬高型心肌梗死患者經皮冠狀動脈介入治療后無復流現象的有效性及安全性的對比研究

鄧利華，甘亞，吳彬，鄧靜，文俊杰

急性心肌梗死是導致冠心病患者死亡的主要原因之一，其最有效的搶救方法是盡快開通梗死血管、挽救瀕死心肌并持續恢復梗死心肌血流[1]。目前，經皮冠狀動脈介入治療（PCI）是急性心肌梗死的首選治療方法，其可幫助患者盡快恢復受損心肌血流再灌注。但術后梗死動脈微循環無復流現象發生率較高，而無復流又會導致缺血缺氧心肌組織得不到有效血流灌注，進而影響患者預后，其已成為PCI后較為棘手的并發癥[2]。有研究表明，PCI后無復流現象可增加急性心肌梗死患者病死率[3]。目前，臨床上主要采用維拉帕米治療PCI后無復流現象，近年也有采用山莨菪堿治療無復流現象的研究報道[4]，但二者治療PCI后無復流現象的效果孰優尚未明確。本研究旨在比較山莨菪堿與維拉帕米治療急性ST段抬高型心肌梗死（ASTEMI）患者PCI后無復流現象的有效性及安全性，以為ASTEMI患者PCI后無復流現象的藥物選擇提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月—2019年3月在廣安市人民醫院行PCI并發生無復流現象的ASTEMI患者160例，均符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南（2019）》[5]中的ASTEMI診斷標準。采用隨機數字表法將所有患者分為觀察組和對照組，每組80例。兩組患者性別、年齡、高血壓發生率、糖尿病發生率、入組前肌酸激酶（CK）、入組前肌酸激酶同工酶（CK-MB）、入組前Killip分級≥2級者所占比例及他汀類藥物使用率比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。本研究經廣安市人民醫院倫理委員會審核批準（倫理號：2016XM001），所有患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 診斷標準與排除標準 無復流現象診斷標準[6]：PCI后冠狀動脈造影示前向血流TIMI分級為0～1級，并排除內膜下撕裂、管壁夾層、血栓栓塞、痙攣等機械性梗阻。排除標準：（1）對本研究所用藥物過敏，存在抗栓、抗凝禁忌證者；（2）既往有心肌梗死病史者；（3）合并嚴重肝、腦、腎功能不全者。

1.3 治療方法 兩組患者均給予硝酸甘油200 μg冠狀動脈內“彈丸試”注射，10 min后，對照組患者給予維拉帕米（上海禾豐制藥有限公司生產；生產批號：43171101）200 μg+肝素鹽水（成都市海通藥業有限公司生產，生產批號：170505；規格：2 ml∶12 500 U）2 ml，冠狀動脈內注射，注射時間＞3 min；觀察組患者給予山莨菪堿（杭州民生藥業有限公司生產，生產批號：1709223）250 μg/ml+肝素鹽水，冠脈內注射，藥液推注速度為250 μg/s[5]。兩組患者均于支架植入后5 min復查冠狀動脈造影。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.4 觀察指標

1.4.1 炎性指標 采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒（上海晶抗生物工程有限公司生產，JKSJ-4628）檢測患者治療前、治療后1個月血清白介素6（IL-6）、P-選擇素、超敏C反應蛋白（hs-CPR）及細胞間黏附分子1（ICAM-1）水平。

1.4.2 PCI后心肌灌注情況 記錄兩組患者PCI后無復流現象恢復時間、TIMI血流分級和心肌灌注分級（TMPG）。TIMI血流分級：0級為無灌注，無造影劑通過；1級為造影劑少量通過，并伴微量灌注，遠端動脈顯影不明顯；2級為部分灌注，造影劑在遠端顯影明顯，血液流經狹窄段速度較近端緩慢，狹窄遠端造影劑排空延緩；3級為完全灌注，造影劑能迅速地充滿遠端血管床，血流速度較快，造影劑排空正常。TMPG：0級為梗死相關動脈（IRA）支配區域無心肌灌注，即無心肌灌注時的“毛玻璃樣”改變；1級為有心肌造影劑緩慢充盈，出現輕度“毛玻璃樣”改變，但30 s后未能清除造影劑或未出現相應靜脈系統回流；2級為造影劑緩慢充盈和清除，出現典型的“毛玻璃樣”改變，但3個心動周期后仍有明顯的心肌染色；3級為正常心肌的灌注，迅速出現“毛玻璃樣”改變并能迅速清除造影劑，與非IRA支配區域相似或3個心動周期后僅有輕微的心肌染色，或能迅速（5個心動周期內）出現相應靜脈系統的回流。

1.4.3 心功能指標 采用心臟彩超機（GE Vingmed Ultrasound AS公司生產）測定兩組患者治療前及治療后1個月左心室舒張末期內徑（LVEDD）、左心室射血分數（LVEF），其中LVEDD＜56 mm為正常，LVEF參考范圍為50%～70%。

1.4.4 ST段回落情況 術后1 h行心電圖檢查，以PR段作為等電位線，測量QRS波群終點后60～80 ms處ST段距基線的高度，并計算心電圖ST段抬高總和、下降百分比。ST段下降情況分為完全回落（ST段下降≥70%）、部分回落（ST段下降31%～69%）、無回落（ST段下降≤30%）。

1.4.5 治療效果 比較兩組患者治療后1個月治療效果。治療效果判定標準為治愈：患者無復流現象消失，心肌功能恢復；顯效：無復流現象有所改善；無效：無復流現象無改善或出現加重[7]。

表2 兩組患者治療前后炎性指標比較（±s）Table 2 Comparison of inflammatory indexes between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后炎性指標比較（±s）Table 2 Comparison of inflammatory indexes between the two groups before and after treatment

注：IL-6=白介素6，hs-CRP=超敏C反應蛋白，ICAM-1=細胞間黏附分子1；與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數 IL-6（μg/L） P-選擇素（μg/L） hs-CRP（mg/L） ICAM-1（μg/L）治療前 治療后1個月 治療前 治療后1個月 治療前 治療后1個月 治療前 治療后1個月對照組 80 41.23±10.85 37.32±1.36a 45.36±7.36 41.32±3.30a 18.69±5.31 13.23±2.46a 388.32±51.28 300.45±30.32a觀察組 80 40.10±10.71 30.31±2.23a 45.23±9.32 32.62±8.30a 17.32±5.32 10.20±1.21a 389.32±50.36 240.39±20.23a t值 0.663 24.000 0.098 8.712 1.630 9.886 0.124 14.740 P 值 0.508 ＜0.001 0.922 ＜0.001 0.105 ＜0.001 0.901 ＜0.001

1.4.6 不良反應 觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況。

1.5 統計學方法 使用SPSS 21.0統計軟件進行數據分析。計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 炎性指標 兩組患者治療前血清IL-6、P-選擇素、hs-CRP、ICAM-1水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后1個月觀察組患者血清IL-6、P-選擇素、hs-CRP、ICAM-1水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后1個月兩組患者血清IL-6、P-選擇素、hs-CRP、ICAM-1水平分別低于本組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.2 PCI后心肌灌注情況 觀察組患者無復流現象恢復時間短于對照組，TIMI血流分級3級、TMPG 2～3級者所占比例高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

表3 兩組患者PCI后心肌灌注情況比較Table 3 Comparison of myocardial perfusion between the two groups after PCI

2.3 心功能指標 兩組患者治療前LVEDD、LVEF比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后1個月LVEDD短于對照組，LVEF高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療后1個月LVEDD分別短于本組治療前，LVEF分別高于本組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.4 ST段回落情況 觀察組患者ST段回落情況優于對照組，差異有統計學意義（Z=12.792，P=0.002，見表5）。

表4 兩組患者治療前后心功能指標比較（±s）Table 4 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后心功能指標比較（±s）Table 4 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

注：LVEDD=左心室舒張末期內徑，LVEF=左心室射血分數；與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數 LVEDD（mm） LVEF（%）治療前 治療后1個月 治療前 治療后1個月對照組 80 55.8±2.3 53.4±4.6a 43.43±1.69 46.12±4.70a觀察組 80 55.6±2.2 48.2±4.2a 43.36±1.85 55.32±4.21a t值 0.917 7.560 0.250 13.040 P值 0.360 ＜0.001 0.803 ＜0.001

表5 兩組患者ST段回落情況〔n（%）〕Table 5 ST segment resolution of the two groups

2.5 治療效果 觀察組患者治療效果優于對照組，差異有統計學意義（u=6.235，P=0.044，見表6）。

2.6 不良反應 治療期間，觀察組患者不良反應發生率為5.0%（4/80），對照組為6.2%（5/80），差異無統計學意義（χ2=0.118，P=0.732，見表7）。

表6 兩組患者治療效果〔n（%）〕Table 6 Treatment effect of the two groups

表7 兩組患者治療期間不良反應發生情況〔n（%）〕Table 7 Adverse reactions of the two groups during treatment

3 討論

急性心肌梗死的臨床病死率較高，其治療關鍵是在較短時間內快速開通罪犯血管，使心肌快速并完全地完成血流再灌注，最大限度地縮小心肌梗死面積，改善梗死心肌血流，從而促進心肌正常活動[8]。PCI是目前我國臨床上治療急性心肌梗死的主要方法，亦是心肌血運重建的最直接手段[9]，但PCI后部分患者心血管微循環仍存在障礙，心肌血流再灌注并未恢復，即發生無復流或慢血流現象，成為影響PCI效果的主要原因之一。研究表明，無復流現象的存在會導致心肌損傷、代謝功能障礙進行性加重，該類患者病死率是正常者的10倍[10]。但目前無復流現象的具體機制尚未完全明確，主要與微血管功能障礙等有關，其發生機制可能包括以下幾點：（1）自由基損傷，心肌細胞腫脹壓迫微血管；（2）白細胞聚集和黏附使微血栓形成[11]；（3）毛細血管功能失調。因此，采取有效手段治療PCI后無復流現象具有重要的臨床意義。

山莨菪堿是一種生物堿，從茄科植物中提取出來，屬于M膽堿受體阻滯劑，其可解除迷走神經對心臟的抑制作用[12-13]。研究表明，山莨菪堿可使心率增加，促進微動脈血流灌注，改善微血管舒縮功能，降低血小板聚集、保護心肌并增加舒張壓及冠狀動脈血流量[14-15]。維拉帕米是一種鈣離子拮抗劑，可調節心肌細胞、抑制心肌收縮，改善左心室舒張功能[16]，擴張心臟缺血部位的冠狀動脈主干和小動脈，進而解除及預防動脈痙攣[17]；此外，維拉帕米還可以減少外周阻力，降低心肌耗氧量，其可通過降低體循環血管阻力而發揮降壓作用[18]。

本研究旨在比較山莨菪堿與維拉帕米治療ASTEMI患者PCI后無復流現象的有效性及安全性，結果顯示，觀察組患者治療后1個月血清IL-6、P-選擇素、hs-CRP、ICAM-1水平低于對照組，無復流現象恢復時間短于對照組，TIMI血流分級3級、TMPG 2～3級者所占比例及治療后1個月LVEF高于對照組，治療后1個月LVEDD短于對照組，ST回落情況及治療效果優于對照組；提示與維拉帕米相比，山莨菪堿能更有效地提高ASTEMI患者治療效果，減輕炎性反應，改善心肌血流灌注，進而促進患者心功能恢復。本研究結果還顯示，治療期間，兩組患者不良反應發生率比較無統計學差異，提示山莨菪堿與維拉帕米治療ASTEMI患者的安全性均較高。分析山莨菪堿治療PCI后無復流現象的機制可能如下：（1）解除冠狀動脈痙攣；（2）減少自由基損傷、微循環障礙；（3）擴張微循環，可在一定程度上增加血壓、心率，促進微動脈灌注，進而改善PCI后無復流現象[9，19]。

綜上所述，與維拉帕米相比，山莨菪堿能更有效地提高ASTEMI患者PCI后無復流現象治療效果，減輕炎性反應，改善心肌血流灌注，進而促進患者心功能恢復，且安全性較高。

作者貢獻：鄧利華、甘亞進行文章的構思與設計，結果分析與解釋，對文章整體負責、監督管理；鄧利華、甘亞、文俊杰進行研究的實施與可行性分析；鄧利華、鄧靜進行數據收集、整理、分析；鄧利華撰寫論文；甘亞進行論文的修訂；鄧利華、甘亞、吳彬負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。