新型冠狀病毒肺炎后股骨頭壞死的三級防治策略探討

何俊，李佳

本研究創新點：

（1）首次從康復預防角度提出新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）后股骨頭壞死的三級防治策略，根據疾病不同階段逐層防治，以避免股骨頭壞死的發生、發展；（2）突出中西醫結合在COVID-19后股骨頭壞死防治中的地位，強調了祖國中醫藥治療及早介入的重要性。

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）是2019年暴發的由新型冠狀病毒所導致的乙類傳染病，此次疫情來勢兇猛，目前全球累計確診病例已超過1 600萬例，成為全球性公共衛生事件[1]。COVID-19傳播速度快，致病性較強，可導致患者呼吸系統損害，并可引發急性呼吸窘迫綜合征甚至多器官功能衰竭。我國《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》中建議，醫師根據患者的病情進展情況可適當應用糖皮質激素治療[2]。糖皮質激素在病毒性肺炎治療中具有很好的抑制炎性反應、減輕肺部病變的作用，但同時其后續也可帶來諸多并發癥，其中股骨頭壞死是其導致的重要并發癥之一。此外，病毒感染本身也可能通過炎性反應、內皮細胞損傷等多種途徑間接導致或促進股骨頭壞死的發生。據隨訪調查數據顯示，2003年非典型肺炎康復患者中繼發股骨頭缺血性壞死率者高達50%以上[3]。股骨頭壞死可導致髖關節出現破壞性改變，致殘率高，嚴重影響患者的生存質量，且至今尚無完全治愈的藥物或方法。因此，盡早防治是避免或延緩股骨頭壞死進展、減少人工髖關節置換術、降低致殘率的關鍵所在，但目前對COVID-19后股骨頭壞死的防治缺乏逐層分級預防機制。本文從“三級康復預防”角度探討了COVID-19后股骨頭壞死的防治策略，以期避免或延緩COVID-19后股骨頭壞死的發生、發展，改善COVID-19患者預后。

1 一級預防——規范COVID-19患者糖皮質激素的應用

COVID-19患者救治過程中糖皮質激素的應用風險與獲益目前仍無明確定論，截至目前，尚無全國COVID-19康復患者糖皮質激素應用情況的權威數據報道。但相較于2003年的非典型肺炎患者，此次國內新型冠狀病毒感染者救治過程中對糖皮質激素的應用更為慎重[4]。國外學者RUSSELL等[5]研究認為，糖皮質激素只有在臨床試驗下才能應用于新型冠狀病毒導致的肺損傷或者休克治療中。盡管如此，仍有部分COVID-19患者尤其是重型、危重型患者采取了超過生理劑量的糖皮質激素治療[6]。GUAN等[7]對我國173例重型COVID-19患者用藥進行調查，結果顯示，有77例（44.51%）患者采取了大劑量糖皮質激素治療。通過檢索北京中醫藥大學第三附屬醫院等多家醫院共同建立的COVID-19病例登記系統發現，超過50%的患者使用了糖皮質激素治療[8]。劉韶華等[9]對我國9個省市的432名參與COVID-19救治的醫生進行了互聯網問卷調查，結果顯示，94.0%的醫生對重型、危重型患者應用了糖皮質激素治療，其中61.2%的醫生使用劑量是1.0～2.0 mg·kg-1·d-1，35.6%的醫生使用劑量是0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，另有3.2%的醫生使用劑量超過了2.0 mg·kg-1·d-1；有50.5%的醫生報告重型、危重型患者糖皮質激素治療比例超過2/3。長期或短期使用大劑量激素與股骨頭壞死的發生高度相關已成為臨床共識，而使用小劑量激素患者也存在股骨頭壞死風險，這與個體因素如遺傳、高脂血癥、凝血功能等密切相關[10]。COVID-19是突發性新型傳染病，臨床醫師在救治前期由于對該病的病因、發病機制、病情發展均不熟悉，可能存在糖皮質激素濫用或非常規使用的現象。而規范COVID-19患者糖皮質激素的應用是預防COVID-19后股骨頭壞死的最根本措施，因此在COVID-19診治指南中應進一步細化診療方案，尤其要明確糖皮質激素使用適應證，遵循個體化使用原則，對參與COVID-19救治的醫護人員進行診療方案培訓，并且建立切實可行的藥學監管機制，以規避激素濫用或非常規使用的現象，促進臨床醫師在救治過程中規范使用糖皮質激素。

2 二級預防——預防中高風險人群COVID-19后股骨頭壞死的發生

2.1 COVID-19人群風險分層 參照COVID-19患者糖皮質激素使用劑量進行股骨頭壞死風險分層：（1）低風險患者，即在COVID-19救治過程中未采用糖皮質激素，同時不存在明顯的股骨頭壞死危險因素者；（2）中風險患者，即在COVID-19救治過程中使用了累積量＜2 000 mg、使用時間＜7 d的潑尼松龍治療者或與潑尼松龍相當的糖皮質激素治療者；（3）高風險患者，即在COVID-19救治過程中使用了累積量≥2 000 mg、使用時間≥7 d的潑尼松龍或其他與潑尼松龍相當的糖皮質激素治療者，以及采取靜脈沖擊治療者（劑量≥80 mg/d，持續治療≥ 3 d）[8]。

2.2 COVID-19后股骨頭壞死的隨訪 磁共振成像（MRI）檢查是早期發現糖皮質激素相關性股骨頭壞死的主要手段之一，其靈敏度較高。參照《成人股骨頭壞死臨床診療指南（2016）》[11]，COVID-19后股骨頭壞死高風險患者應在糖皮質激素使用的第2、6、12、24個月接受髖關節MRI檢查以及體格檢查；COVID-19后股骨頭壞死中風險患者應在糖皮質激素使用的第3、12個月接受髖關節MRI檢查與體格檢查。期間若髖關節部位出現任何不適癥狀，均應及時進行診療。鑒于目前尚無直接的臨床證據可以證實新型冠狀病毒可致股骨頭壞死，因此對于COVID-19后股骨頭壞死低風險患者，在其出院12個月內鼓勵其接受髖關節MRI檢查，有條件的地區力爭做到“應檢盡檢”。

2.3 干預措施 盡管目前尚無一種藥物或方法能確切地阻止股骨頭壞死的發生，但中醫中藥在骨關節疾病防治中發揮著獨到的作用與優勢，這一點已經得到廣泛認可[12]。中國中醫藥研究促進會骨傷科分會聯合多個委員會制訂了《中醫藥防治新型冠狀病毒肺炎后股骨頭壞死專家共識》[8]，其對氣滯血瘀證、痰瘀阻絡證、經脈痹阻證、肝腎虧虛證這4個證型患者分別推薦了中醫用藥方案，并且推薦COVID-19后股骨頭壞死高風險患者無論是否出現髖部不適癥狀，在使用激素3個月時可服用不同劑量的中藥制劑進行預防。除了中醫藥干預外，使用具有抗凝、改善微循環、調節血脂作用的藥物也可能會降低糖皮質激素誘導的股骨頭壞死發生率。

對于預防介入時機，國外研究結果顯示，患者在使用大劑量糖皮質激素3周內，血管炎癥、血管內凝血情況達到高峰狀態，預示著在用藥3周內糖皮質激素可能已經激活了股骨頭壞死的相關病理機制[13-14]。相較于國內的《中醫藥防治新型冠狀病毒肺炎后股骨頭壞死專家共識》[8]推薦的“使用激素3個月”這一時間點，顯然存在差異。針對COVID-19發病特點，結合2003年非典型肺炎的治療經驗，筆者建議對COVID-19后股骨頭壞死高風險患者尤其對大劑量、長時間靜脈沖擊治療者及伴有其他股骨頭壞死高危因素者，適當提前甚至可以在應用糖皮質激素治療的同時加用相關預防藥物，以防患于未然。

3 三級預防——預防股骨頭壞死后塌陷的發生

股骨頭壞死臨床治療越早，則治療效果越好，這已成為共識。根據國際骨微循環研究協會（ARCO）分期，一般認為1～2期為股骨頭壞死的早期，此時股骨頭還沒有發生塌陷，如果得不到有效治療，即可進展為髖關節退行性改變以及股骨頭的塌陷，一旦進入塌陷期，臨床治療更為棘手，最終只能行人工髖關節置換術[15]。GUERADO等[16]在研究股骨頭壞死自然病理過程中發現，股骨頭壞死23個月后塌陷率為100%。因此，COVID-19患者在二級預防失效后，應采取積極措施以預防股骨頭壞死后塌陷的發生，進而延緩疾病進展。目前對早期股骨頭壞死治療方案仍然存在較大爭議，至今尚無公認的治愈方法。手術治療方法有髓芯減壓術、截骨術、骨移植等，但外科手術有一定的創傷性，同時可能出現新的并發癥并導致再次手術。結合本次重型/危重型COVID-19患者多為老年人或伴有基礎疾病者，建議采取非手術治療策略。

3.1 日常生活行為 建議患者嚴格控制體質量，減少病變部位負重，適度進行非負重式體育鍛煉，以提高自身免疫力，預防失用性肌肉萎縮的發生，同時要合理膳食，禁煙、禁酒。

3.2 藥物治療 近年來臨床藥物研究顯示，抑制破骨細胞活性的雙膦酸鹽類藥物、調節血脂成分藥物（如他汀類藥物）、干預凝血功能的藥物（如低分子肝素）、抗氧化類藥物（如維生素E等）均對早期股骨頭壞死具有一定的治療效果，這些藥物治療是其他保守治療方法很好的補充[17]。

在中醫中藥方面，目前將COVID-19后股骨頭壞死歸屬于“骨蝕”“骨痿”等證型范疇，其病機主要在于肝脾腎三臟失調，痰濕內生，經絡瘀滯，久則痰、瘀交結于骨骸經絡，肝腎虧虛，筋骨失于榮養，骨肉不親，終至骨枯髓空，從而促發本病[18-19]。根據中醫病機，本病治療關鍵在于化痰祛濕清瘀，補肝健脾益腎。具體中藥湯劑用藥歸納如下：黃芪、首烏、當歸等可益氣活血補血；女貞子、白芍、枸杞子等則可滋補肝腎；白術、茯苓等可健脾利濕；杜仲、淫羊藿補腎壯陽；三七、云南白藥、骨碎補、牛膝、補骨脂等則是續筋接骨壯骨的常用藥材；此外，根據不同辨證，可酌加陳皮、半夏化濕祛痰，雞內金、焦三仙等健脾胃。除了中藥內服外，也可酌情聯合中醫外治法，如中藥外敷、針灸、艾灸、手法治療等。

3.3 物理治療 近年研究發現，高壓氧治療糖皮質激素性股骨頭壞死具有明顯效果，其通過增加患者血液、機體組織中的氧分壓以及氧含量，提高氧氣在機體組織中的彌散能力，從而改善病變組織部位血液循環及減輕缺氧，促進骨細胞新陳代謝，尤其是明顯增加成骨細胞活性，利于壞死股骨頭組織的修復[20-21]。高壓氧治療較為便捷，且為無創性操作，不良反應少，但對患者依從性要求較高，需要一段時間的持續性治療。

體外沖擊波已被用于包括股骨頭壞死在內的骨關節疾病康復治療中，其作用機制主要包括利用局部骨組織微骨折，促進局部血管新生，同時可以激活骨髓間充質干細胞的活性及止痛鎮痛等復合生物學效應，且各種生物學效應之間可相互疊加增強[22-23]。體外沖擊波用于治療股骨頭壞死的能量、治療頻次目前尚無統一的標準，臨床應用時可根據患者股骨頭壞死的分期、癥狀、壞死面積、耐受情況等選擇適當的能量與治療頻率。

3.4 聯合治療策略 聯合治療策略充分遵循個體化原則，在考慮患者股骨頭壞死分期、壞死面積、關節功能、年齡、職業、經濟狀況、治療愿望、治療依從性等因素下，可在日常生活行為改變、藥物治療基礎之上，結合中醫治療技術、物理治療技術等進行聯合治療，利用其不同治療機制，互為補充，相互促進，以求達到更好的治療效果[24-26]。

4 小結及展望

COVID-19后股骨頭壞死的發生多與糖皮質激素使用有關，也可能由病毒性肺炎本身間接導致。由于股骨頭壞死的病理機制多且復雜，無公認的治愈方法或藥物，因而防重于治。筆者從“三級康復預防”角度提出了規范COVID-19患者糖皮質激素的應用、預防中高風險人群COVID-19患者股骨頭壞死的發生、預防股骨頭壞死后塌陷的發生這三級康復防治策略，相信可以降低COVID-19后股骨頭壞死的發生率及塌陷率，提高COVID-19患者預后。未來，隨著COVID-19疫苗的積極研發和推廣使用，將從根本上減少COVID-19的發生。此外，隨著人們對股骨頭壞死病因機制研究的不斷深入，必將給病毒性肺炎后股骨頭壞死帶來新的防治方案。

作者貢獻：何俊進行文章的構思與設計，撰寫論文，進行論文、英文的修訂，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理；李佳進行文獻資料收集、整理。

本文無利益沖突。