二甲雙胍對118例PCOS患者體外受精-胚胎移植妊娠結局的影響＊

胡毅娜，趙琰，丁濤

（江西省婦幼保健院輔助生殖中心，南昌 330006）

多囊卵巢綜合征 (polycystic ovary syndrome,PCOS) 是育齡婦女最常見的生殖內分泌和代謝紊亂性疾病之一[1,2]，在臨床上以雄激素過高、胰島素抵抗、 高胰島素血癥及高黃體生成素等臨床或生化表現(xiàn),其發(fā)病率高達6%-21%。盡管大多數(shù)PCOS女性可通過手術或促排卵藥物誘發(fā)排卵， 進而獲得妊娠，但仍有至少20%的PCOS 女性需要采用輔助生殖技術,比如體外受精-胚胎移植 (IVF-ET) 技術來獲得妊娠[3]。 PCOS 的發(fā)病機制目前尚不明確，近年來研究表明， 胰島素抵抗及高胰島素血癥在其發(fā)生發(fā)展中起重要作用[4]。 研究顯示卵巢除產(chǎn)生卵子、分泌激素外，還介導與胰島素相關的信號蛋白和代謝酶，因此多囊卵巢綜合征患者多存在胰島素抵抗以及糖代謝異常。二甲雙胍可以使機體對胰島素的敏感性增強，其通過提高PCOS 患者組織細胞對胰島素的敏感性， 達到改善生殖功能的目的。相較于2009 年的診治指南，2013 年美國內分泌協(xié)會和美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（ACOG）對于PCOS 的指南進行了更新，但PCOS 中二甲雙胍的應用沒有較大的改變[5]。 對于使用二甲雙胍干預性治療PCOS不孕婦女的利弊目前仍存在爭議。本研究通過分析2017 年 1 月-2018 年 12 月我院收治的 118 例PCOS 患者行IVF 治療的臨床資料，旨在探討二甲雙胍的治療效果和安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2017 年 1 月-2018 年 12 月 ，選取在我院生殖中心進行IVF-ET 治療的118 例PCOS患者，年齡 25-40( 33.4±2.3)歲，符合 PCOS 鹿特丹(PCOS Rotterdam)診斷標準(2003 修訂)，即以下 3項標準中的2 項：(1)稀發(fā)排卵或無排卵；(2)高雄激素血癥或高雄激素的臨床表現(xiàn)(如多毛、痤瘡等)；(3)超聲檢查顯示雙側卵巢均有≥12 個且直徑2-9 mm 的小卵泡，即卵巢多囊樣改變，和(或)卵巢體積增大(每側＞10ml)。 排除高雄激素血癥的其他原因(如高泌乳素血癥、甲狀腺疾病、先天性腎上腺皮質增生、庫欣綜合征、雄激素分泌性腫瘤、21 羥化酶缺乏性非典型腎上腺皮質增生和外源性雄激素應用等)。 排除對象：近3 個月服用過激素類藥物，宮腔粘連，子宮畸形等婦科異常，內科性疾病如心血管系統(tǒng)疾病，高血壓，甲狀腺功能異常等，因輸卵管性因素或男性因素造成不孕的患者。 將118 例患者， 按隨機數(shù)字表法分為觀察組與二甲雙胍治療組，觀察組患者不給藥，在IVF-ET 治療前3 個月行生活方式調整，科學控制飲食，控制每日總攝入量，高蛋白，低碳水化合物低熱量飲食，每日堅持運動； 二甲雙胍治療組于IVF 前3 個月月經(jīng)周期第3 天開始, 除以上調整同觀察組患者外，口服二甲雙胍 （格華止）500mg/次, 3 次/d 直至移植后12d。

1.2 治療方案 應用超長方案于月經(jīng)來潮第2-3天給予促性腺激素激動劑 （GnRHa）3.75mg 降調節(jié)，28-35d 后查B 超及血激素水平， 達降調節(jié)標準，應用促性腺激素(Gn)制劑進行控制性超促排卵，至卵泡成熟（超聲實時顯像見雙卵巢內有2 個以上卵泡直徑大于18mm）時，予艾澤250μg 扳機，36h 后行取卵手術， 于取卵日開始常規(guī)黃體支持。移植后12d 測血β-HCG，移植后 30d 陰道B 超檢查見孕囊者，視為臨床妊娠。 妊娠12 周內流產(chǎn)定義為早期流產(chǎn)。

1.3 觀察指標 本研究所有患者均及時進行隨訪，觀察指標包括：⑴治療前后BMI 變化。⑵治療前后血內分泌激素變化，包括促卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、雌二醇（E2）、血清泌乳素(PRL)、睪酮(T)。 ⑶治療前后糖代謝指標變化情況，包括空腹血糖(GLU)和空腹胰島素(FINS)。 ⑷ IVF 治療的臨床與實驗室各項參數(shù)，包括Gn 總量和Gn 天數(shù)、獲卵數(shù)、2PN 受精率、OHSS 發(fā)生率、 臨床妊娠率、流產(chǎn)率、種植率、多胎率、出生率、早產(chǎn)率、低體重兒發(fā)生率、平均出生孕周及出生兒體重等。

1.4 統(tǒng)計學處理 應用SPSS17.0 統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計，計數(shù)資料以率(%)描述，率的比較采用χ2檢驗，計量資料用(±s)表示，并進行方差齊性檢驗，根據(jù)結果應用方差分析或配對t 檢驗，P＜0.05 認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 干預前后相關指標變化 觀察組共收集病例66 例，治療組52 例，兩組患者在干預前各項指標包括年齡、BMI、血激素及血糖、胰島素比較差異無統(tǒng)計學意義;干預后兩組的BMI、LH、T 等指標水平均降低，治療組的血LH，T 水平及FINS 明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。 見表1，表2 及表3。

表1 兩組治療前后相關指標水平比較（±s）

表1 兩組治療前后相關指標水平比較（±s）

觀察組 治療組 P BMI（kg/m2）FSH(IU/L)LH(IU/L)E2(pg/ml)PRL(ng/ml)T(ng/dl)GLU(mmol/L)FINS(mU/L)26.4±2.1 5.9±1.6 8.8±4.7 45.7±53.4 16.3±10.7 42.8±21.1 5.3±1.1 19.8±8.9 27.1±3.0 5.7±1.3 7.4±5.2 30.6±14.8 16.7±10.8 41.4±18.6 5.4±1.3 22.6±9.0 0.16 0.51 0.17 0.06 0.85 0.72 0.69 0.1

表2 觀察組治療前后相關指標水平比較（±s）

表2 觀察組治療前后相關指標水平比較（±s）

觀察組（66 例） 治療前 治療后 P BMI（kg/m2）FSH(IU/L)LH(IU/L)E2(pg/ml)PRL(ng/ml)T(ng/dl)GLU(mmol/L)FINS(mU/L)26.4±2.1 5.9±1.6 8.8±4.7 45.7±53.4 16.3±10.7 42.8±21.1 5.3±1.1 19.8±8.9 24.5±2.0 5.9±1.5 8.5±4.5 46.5±12.2 19.1±12.1 42.3±19.1 5.2±1.3 14.6±3.4 0.079 0.52 0.001*0.24 0.17 0.64 0.57 0.002*

2.2 兩組患者IVF 相關參數(shù)比較 治療組HCG 日E2 水平、流產(chǎn)率明顯低于觀察組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；OHSS 發(fā)生率低于觀察組（P＞0.05），臨床妊娠率高于對照組（P＞0.05），出生率顯著高于對照組（P＜0.05）。 兩組均無畸形兒出生。 見表4。

3 討論

二甲雙胍是一種高效安全的雙胍類降糖藥，于1994 年首次提出二甲雙胍有利于改善PCOS 患者的生殖及代謝異常。 目前在臨床上，二甲雙胍被認為是目前較理想的胰島素增敏劑， 研究顯示二甲雙胍可改善組織代謝功能[6]，提高排卵率和臨床妊娠率以及改善子宮內膜的代謝功能及容受性[7]。

表3 治療組治療前后相關指標水平比較（±s）

表3 治療組治療前后相關指標水平比較（±s）

治療組（52 例） 治療前 治療后 P BMI（kg/m2）FSH(IU/L)LH(IU/L)E2(pg/ml)PRL(ng/ml)T(ng/dl)GLU(mmol/L)FINS(mU/L)27.1±3.0 5.7±1.3 7.4±5.2 30.6±14.8 16.7±10.8 41.4±18.6 5.4±1.3 22.6±9.0 25.7±2.8 5.9±1.6 7.1±4.8 42.4±11.37 15.3±14.2 37.7±15.4 5.3±1.1 15.0±3.9 0.038*0.51 0.001*0.73 0.34 0.001*0.39 0.001*

表4 兩組患者IVF 相關參數(shù)比較

近些年來,隨著社會環(huán)境和人們生活方式的不斷變化,肥胖型PCOS 發(fā)病率也在不斷增高。 可以看到本研究中兩組PCOS 患者的平均BMI 值均已達到WHO 肥胖標準， 一項Meta[8]分析顯示PCOS患者通過生活方式的調整，降低5%-10%體重后即可減輕月經(jīng)紊亂、多毛、痤瘡等癥狀，改善高血糖、高血脂和胰島素抵抗等內分泌異常，增加受孕率、降低流產(chǎn)率及心血管疾病發(fā)生率。 本項研究中PCOS 患者經(jīng)過飲食運動減重訓練后BMI 值有下降趨勢,加用二甲雙胍治療的PCOS 患者BMI 下降趨勢更加明顯，治療前后有統(tǒng)計學差異（P=0.038），這和雙胍類降糖藥即二甲雙胍可通過影響脂肪合成，抑制瘦素分泌，增強其受體對瘦素的敏感性以及對食欲的抑制作用來降低患者體重有關。 兩組患者血LH 值及T 值均有下降，尤其是二甲雙胍治療組， 這可能與二甲雙胍降低外周組織對胰島素的抵抗，抑制卵巢細胞及腎上腺細胞色素活性，減少雄激素的合成，增強機體對胰島素的敏感性，同時負反饋的減少性腺軸分泌LH 有關[9,10]。

兩組患者均運用超長方案小劑量Gn 啟動[11]，其中二甲雙胍治療組Gn 總量與Gn 天數(shù)多于觀察組， 考慮可能跟二甲雙胍組治療后BMI 高于觀察組有關 （25.7±2.8 vs 24.5±2.0）。 PCOS 患者在 IVF治療中均有較高的OHSS 發(fā)生風險，其病理生理學基礎可能是胰島素抵抗增加了血管內皮生長因子水平。一項針對9 個RCT 的Meta[12]分析顯示PCOS患者在接受IVF 助孕前或助孕中聯(lián)用二甲雙胍，可以提高臨床妊娠率，降低OHSS 發(fā)生率，推測可能是通過降低高胰島素血癥、 減少血管內皮生長因子的生成以及影響E2 水平實現(xiàn)的。 本研究中經(jīng)過二甲雙胍干預后的治療組在HCG 日E2 水平上及獲卵數(shù)上均是低于觀察組的，中重度OHSS 發(fā)生率也低于觀察組（3.8% vs 4.5%），但差異無統(tǒng)計學意義， 推測可能是由于入組患者均沒有表現(xiàn)出明顯的胰島素抵抗有關。 本實驗中二甲雙胍治療組臨床妊娠率高于觀察組，出生率高于觀察組，流產(chǎn)率明顯低于觀察組,這與隨機試驗結果顯示二甲雙胍顯著降低流產(chǎn)和OHSS 的發(fā)生率的結論是一致，但兩組的優(yōu)質胚胎率無差異， 推測二甲雙胍并不能提高卵子及胚胎質量,其有可能是通過改善患者胰島素抵抗，改善宮腔，有利于胚胎種植和維持妊娠，提高臨床妊娠率[13,14]。

目前針對于二甲雙胍應用于PCOS 患者治療的大多數(shù)研究是將二甲雙胍作為輔助藥物與其他藥物聯(lián)用，臨床證據(jù)相對不足，不足以支撐其作為一線用藥治療PCOS，但二甲雙胍作為抗糖尿病藥物在一些個體化輔助治療PCOS 是必要的，甚至是必須的。 通過本項研究可以提示在IVF/ICSI 助孕前或助孕中進行二甲雙胍的干預性治療是可以改善PCOS 患者最終妊娠結局的， 二甲雙胍對接受IVF 的PCOS 患者是安全有益的輔助用藥，但由于在PCOS 患者的胚胎層面上似乎并沒有看到明顯的差異， 我們猜測二甲雙胍是否可能是通過改善子宮層面例如提高內膜容受性，降低流產(chǎn)率，以及降低與OHSS 發(fā)生相關的一些細胞因子等因素來提高出生率，改善患者的妊娠結局，但這其中涉及的具體機制還不明確， 需要進行進一步深入研究和臨床實踐。